生物学性状

受人口爆炸式增长、气候变化、战争以及疫情的影响，当前全球的粮食安全面临着严重的威胁。根据联合国粮农组织（FAO）最新发布的 2022《世界粮食安全和营养状况》报告：在 2021 年，全球约有 23 亿人处于中度或重度粮食不安全状态。而与粮食危机相对的，却是耕地有限地开发和增长，以及过去几年当中重要作物产量增率的停滞不前。因此，迫切需要找到一种快速、可持续的方式，来在有限的耕地当中生产更多的农产品和改良作物营养，以确保未来的粮食安全。而新兴的合成生物学，已经以其构建、控制和编程细胞行为的能力，展现出了其在农业领域应用当中的潜力。2022 年 9 月 5 日，在 Advanced Agrochem 期刊上在线发表了一篇 “合成生物学之于农业领域应用” 的综述文章，题为《合成生物学：未来农业的强大助推器》，文章的通讯作者为中科院深圳先进技术研究院合成生物学研究所的周佳海研究员。在该篇综述当中，研究人员一共从 3 个方面给我们介绍了 “合成生物学在农业领域” 当中的应用和发展趋势，其分别为：作物育种、植物在固碳（光合）和固氮上的改进，以及农业中微生物的改造与运用。“合成生物学在农业中的应用，体现其在作物改良中改变代谢途径、遗传回路和植物结构上的潜力。同时，合成生物学的工程微生物，也在可持续农业中发挥着作用，例如生物施肥、生物刺激和生物防治。” 在文章中，研究人员这样写道。合成生物学在农业中的应用（来源：Advanced Agrochem）作物驯化和育种 农作物的驯化，是指植物当中优良的突变性状以人类意愿不断积累留存的过程。在过去，这一过程通常需要经历很长时间才能够完成，有时甚至可能长达数千年。虽然现代育种技术已经极大加快了这一进程，但是缩短至几十年的速度仍然无法应对粮食供应所面临的严峻挑战。 随着基因组学技术的发展，通过对于植物基因组的操纵，作物驯化和作物育种的速度得到了更进一步的飞跃。基于对植物基因组的了解，作物育种工作可以分为 3 个过程：读取（Read）、理解（Interpret）以及书写（Write），而合成生物学，正是书写植物基因组的关键技术之一。 从基因组学到作物育种（来源：Nature Biotechnology） 植物基因组书写技术包括有基因组编辑和基因组设计。 基因组编辑，指的是对于基因组中特定位点的编辑与改造。在这一方向上，李家洋团队建立着有以其为基础的 “野生稻快速从头驯化技术体系”，该系统可以通过针对基因组中不同性状基因的编辑改造，来实现对于作物的快速驯化。 而基因组设计，则指的是对于一整个基因组上的精准设计。在这一块上，黄三文团队开展了马铃薯相关的设计育种工作：基于基因组大数据进行分析、设计和筛选，其最终选择了基因组互补性比较高的自交系进行杂交，成功掩盖杂交种中有害突变的效应，获得了优势显著的杂交种。 杂交马铃薯育种基因组设计示意图（来源：Cell） 此外，与植物基因组书写的工具和策略也在不断发展当中，比如在最近的许多工作中，研究人员利用 CRISPR/Cas 工具，成功在植物中实现在兆碱基范围内以受控方式（如倒位和易位）的可遗传染色体重排。这些策略可能会被应用到作物育种当中。 光合作用与固氮作用• 改造光合作用系统 光合作用是作物的能量来源，也是作物产量的主要决定因素。 一种光合系统的改造策略，在于寻找光合系统中的高效酶并引入替代。比如 Prins 团队在核酮糖 - 1,5 - 二磷酸羧化酶（Rubisco）在上的工作：其在研究小麦族 25 种基因型的 Rubisco 后，发现将普通小麦野生近缘种的 Rubisco 替代进农用小麦后，可以将碳吸收率提高 20%。 替代后更高的同化率（来源：Journal of Experimental Botany） 不过，无论如何提高 Rubisco 的酶活，整体的固碳效率，也仍然是受到天然代谢途径本身的限制。因此，要在更大程度上去提高光合效率，可能需要设计一种新的固碳途径。 Tobias Erb 团队便报道了该策略上的第一个合成途径：用于体外二氧化碳固定的 CETCH 循环（见下图）。之后，研究人员进一步将 CETCH 循环封装在细胞大小的液滴中，使用微流体作为叶绿体模拟物来创建人工光合作用系统。而这种 “合成叶绿体”，将有可能超越自然光合作用。 CETCH 循环（来源：Science）• 引入碳浓缩机制（CCMs） 为了在低 CO2 浓度环境（如水体）中保持较高的光合速率，在蓝细菌等生物中进化出了一种能够在 Rubisco 周围积累 CO2 的机制，称为碳浓缩机制（CCMs）。因此，除了直接提高酶活性外，将 CCMs 引入植物，也被认为是一种潜在的提高植物光合作用效率和产量的方法。 羧酶体（Carboxysomes），是 CCMs 的重要组成部分，这便使得其成为该策略研究、改造和设计的一大对象。 Maureen Hanson 团队首先报道了该方向上的研究，其在替换烟草 Rubisco 的同时引入了羧酶体组装的相关蛋白，而 Cheryl Kerfeld 团队则在蓝细菌中对羧酶体进行了重新设计，得到的嵌合蛋白能够在结构和功能上取代羧酶体组装所需的 4 个基因组分。 天然 β- 羧酶体核心的组装和嵌合蛋白 CcmC（来源：The Plant Cell） 除了羧酶体外，还有着其它方向上关于引入 CCMs 策略的研究。比如 Stephen Long 团队的一项研究：其在大豆中插入了蓝细菌来源的无机碳转运蛋白 B（IctB）基因，最终使得改造后植物的光合 CO2 吸收量和干重都得到了显著增加。• 固氮作用的改进 改进生物固氮途径，提高作物对氮源的利用率，也是合成生物学在农业中应用的重要领域。与光合作用改进类似，将异源固氮基因簇 nif 转移到植物中，是设计与改造的最直接选择。 一直以来，研究人员都在植物不同的区室中尝试着异源固氮基因的设计和表达，比如 Elena Caro 团队的研究：其重新设计了葡萄曲霉（Azotobacter vinelandii）来源的固氮基因 nifH、M、U 和 S，同时利用合成生物学工具最终实现烟草叶绿体中 NifH 的产生。 微生物在农业中的利用• 植物微生物组和微生物肥料微生物是合成生物学中最常用的工具，因此，相较于改变植物本身的固氮能力，建立固氮植物微生物群落可能是一种更加有效且便捷的策略。在这一方向上，天然植物根际促生菌（PGPRs）的发现是研究最为集中的领域。 天然 PGPRs 运用的局限性（来源：The ISME Journal） 目前，有些天然 PGPRs 的研究已经取得了不错的进展，可以显着提高作物产量，并且正在走向商业化。但是，许多的 PGPR 田间研究显示出了参差不一的性能，研究人员推测这可能是由于外加的 PGPRs 破坏土壤环境中原本的微生物群落所导致的。 微生物群落内复杂的相互作用阻碍了 PGPRs 的进一步拓展应用。针对这一问题，合成生物学可以从新的角度带来解决方案：利用移动遗传元件（MGE），将目标性状（比如固氮、耐铵能力）转移到选定的根际细菌或整个群落中，用于定制具有理想性状的 PGPRs。 这一策略不仅仅局限于固氮，比如农作物还需要磷等其他化学元素，便可以以微生物磷肥形式进行提供：通过引入重构的植酸酶基因改造了一组根系细菌，这些菌株产生的植酸盐可以为植物提供磷酸盐的供应来源。 工程根系细菌提供微生物磷肥（来源：Applied and Environmental Microbiology）• 土壤修复潜力 目前，全球 1/3 的地表出现了不同程度的退化，每年流失肥沃土壤 240 亿吨，已经对生态系统和农业生产构成重大威胁。而土壤微生物，可以恢复退化土地、改善土壤水力特性同时降低土壤疏水性。 现有的合成生物学研究表明，由多个相互作用的微生物种群所组成的工程微生物联合体，能够执行复杂的任务并承受多变的环境影响。合成微生物群落通过重塑土壤微生物群落结构，为利用微生物修复土壤、提高微生物存活率提供了解决方案，而这，也是未来的一个应用方向。• 农药生物制造 合成生物学中的生物制造方法，是利用细菌、酵母等生物体进行原料的加工和合成。这种绿色生产技术可以替代传统的化学合成，改变农药等农用化学品的生产方式。此外，生物制造还可以减少工业过程中对于能源和资源的消耗，并减少空气、水和土壤的污染和生产成本。 合成生物学之于生物制造（来源：Nature Biotechnology） 在农药的生物制造研究上，有如高江涛团队的研究：其发现了除草剂草甘膦的前体氨基甲基膦酸酯（AMP）的生物合成途径，并进一步地运用合成生物学策略提高了 Streptomyces lividans 中 AMP 的产量，较原始菌株提高了 500 倍。 展望虽然合成生物学已经在农业的各个方面都显示出了巨大的潜力，但目前能够实现或接近商业化的应用仅集中在作物育种、微生物固氮、生物制造等方面。相比之下，固碳、固氮和代谢途径的改造仍处于概念阶段。 部分涉及农业合成生物学的公司名单（来源：Advanced Agrochem） 作为微生物肥料的固氮微生物，是合成生物学目前在农业中较为成熟的应用场景。 比如全球农业领域的龙头企业的先正达集团，其正在制定生物制剂的全面战略：推出了农用微生物肥料新产品，推进生物科技产品的研发进入合成生物学时代。另一巨头，拜耳作物科学，也与合成生物学平台公司 Ginkgo Bioworks 联手成立子公司 Joyn Bio，专注于工程固氮微生物。 此外，拜耳作物科学和先正达集团也在作物生物育种方面进行布局，这其中就包括了 CRISPR 等技术的运用。 合成生物学在农业中的应用（来源：Advanced Agrochem） 在农药的生物制造方面，目前世界上主要的传统农用化学品生产企业仍然主要采用化学合成路线，不过，一些新兴的合成生物学公司，如 Zymergen 和 Provivi，正致力于开发天然农药。而实现生物制造农药的绿色生产，还有着很大的发展空间。参考链接（上滑查看）：[1] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2773237122000065[2] https://www.fao.org/3/cc0640zh/cc0640zh.pdf[3] https://www.nature.com/articles/s41587-019-0152-9[4] http://www.qibebt.cas.cn/xwzx/kydt/201409/t20140919_4210504.html[5] https://www.nature.com/articles/s41396-020-00835-4

p 　　从20世纪七八十年代起，生物学研究进入了分子生物学的时代。现代生物学的研究核心是什么?研究生物学应该秉承怎样的思维逻辑?5月4日，中国科学院院士邵峰走进华东理工大学“通海讲堂”，深入浅出地为同学们解析现代生物学研究的基本概念、途径和思维逻辑。 /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201805/insimg/73841826-5f19-4f9a-8ea5-acb444645ab4.jpg" title=" 3.jpg" / /p p 　　 strong 现代生物学研究的三大核心 /strong /p p 　　自现代生物学研究进入了分子生物学的时代，生物化学、遗传学、细胞生物学成为其研究的三大核心和支柱。 /p p 　　生物化学以各种生理和病理生物学过程中生物大分子作用机制和结构基础为研究对象，遗传学主要研究生物学表征和性状的遗传以及表观遗传的物质机制(群体、个体和细胞水平)，而细胞生物学则在细胞水平(体内或体外)研究各种细胞的各种生物学过程。 /p p 　　在研究手段上，生物化学基于生物和生化活性的纯化，基于生化和结构特征信息的探索和假说验证，建立生物学过程的重组体系，研究结构生物学、化学生物学等 遗传学以改变DNA序列看性状变化、突变分析和筛选(正向和反向遗传学分析)、化学遗传学等为研究对象 细胞生物学研究对象为各种细胞活性和功能的测量和测定，各种光学显微成像技术和电子显微成像技术等。 /p p 　　三者在思维方式上亦有不同，如生物化学追求和看重是否能人为的重组和再现所在生物学过程，追求微观和精细的分子机制，苛求逻辑严密性 遗传学强调符合遗传规律，注重Loss of function是否表型，不追求直接和精确的分子机制 细胞生物学则强调“看得见的才可以相信”，注重现象的直接观察和记录，看重和过分依赖个体事件。 /p p 　　 strong 现代生物学研究模式 /strong /p p 　　常见的生物学研究有科学假说驱动和无科学假说驱动。前者有助于解决科学问题，有利于科学思维和能力的训练，成果原创性相对低，也容易有先入为主的偏见 后者有助于发现科学问题，为提出科学假说提供基础，创新性可能高，但不容易阐明机制，相对来说不太利于科学训练。 /p p 　　生物学研究的两种入手模式有追踪特定现象(表型)和追踪某生物大分子。前者的研究不一定容易入手，也不一定有生理意义 后者无特定科学问题，容易走向各种生物学领域。生物学实验的对照有阳性对照和阴性对照。严格意义上来说，对照完整的实验是不可能的，阳性结果一定需要阴性对照，而阴性结果一定需要阳性对照，但最具原创性的实验往往没有对照实验。 /p p 　　 strong 科学研究需要批判性思维 /strong /p p 　　几乎所有的生物学研究都不同程度上是在“盲人摸象”，科学家不可能做到在不同层次(分辨率)，实时、动态和实地观察研究对象特别是生物大分子的活动。 /p p 　　生物学研究既是科学也是艺术，生物学既需要理性但有时又不能太过理性，同时也需要严密逻辑的分析型思维。生物学的研究特别需要批判性思维——即科学的本质就是怀疑。在生物学研究过程中要避免几大误区，比如——目标科学问题没有意义且可能的发现没有新意 研究体系不合适，不成熟或错误 途径和路线错误 切勿先入为主 逻辑不够严谨 数据解释不完整等。 /p p 　　希望有志于从事科学研究的学生能够坚持做自己想做的科学问题，坚持自己的选择，不随波逐流，更不要被外界环境所扰。在科学问题的研究中，不怕被边缘化，要抓住机会，致力于做原创的科研，做能够“影响他人、养活他人”的科研。 /p p & nbsp & nbsp & nbsp strong 附：邵峰简介 /strong /p p 　　邵峰，中国科学院院士，2003年在美国密西根大学生物化学系获得博士学位。自2005年回国后，邵峰以通讯作者的身份在《自然》《科学》《细胞》三大杂志上发表研究论文 11篇，2015年当选为中科院院士和EMBO的外籍成员，2016年当选为美国微生物学院院士。他长期研究病原细菌和宿主相互作用机理，在致病菌毒力机制以及抗细菌天然免疫方向均取得系列重要原创性发现，为败血症药物和细菌疫苗的研发提供了新的理论基础，曾获得多项国际和国内重要奖项，包括周光召杰出青年基础科学奖、HHMI国际青年科学家奖、国际蛋白质学会鄂文西格青年科学家奖、吴阶平-保罗杨森基础医学奖以及何梁何利基金科学与技术奖等。 /p

X射线晶体学技术是人们了解原子世界的利器，人们通过这一技术获得了许多重要的生物学结构。在晶体学技术百年诞辰之际，Cell杂志发表了清华大学施一公教授的前沿文章。这篇综述性文章全面介绍了X射线晶体学技术和结构生物学的历史和现状，读者现在可以在Cell网站免费获取全文。 　　1914年，德国科学家Max von Laue因为发现晶体中的X射线衍射现象，获得了诺贝尔物理学奖，这一发现直接催生了X射线晶体学。从那以后，研究者们用这一衍射技术解析了大量复杂分子的晶体结构，从简单的矿物、高科技材料(如石墨烯)到病毒等生物学结构。 　　自1957年确定了肌红蛋白的结构以来，X射线晶体学技术就成为了结构生物学的重要工具，为人们不断揭示生命的奥秘。这一技术不仅增进了我们对细胞的认识，还大大推动了现代医学的发展。 　　这篇文章首先从结构生物学的角度，回顾了X射线晶体学技术的发展简史。随后，施一公教授以蛋白激酶和膜整合蛋白为例，阐述了结构生物学的发展和现状，探讨了技术发展带来的影响并对未来进行了展望。 　　作者简介： 　　施一公，世界着名的结构生物学家，美国双院外籍院士，中国科学院院士。曾是美国普林斯顿大学分子生物学系建系以来最年轻的终身教授和讲席教授。 　　2008年2月至今，受聘清华大学教授 2009年9月28日起，任清华大学生命科学学院院长。获2010年赛克勒国际生物物理学奖。2013年4月当选美国艺术与科学院外籍院士、美国科学院外籍院士。2013年12月19日，施一公当选中国科学院院士。2014年4月2日，施一公获爱明诺夫奖，成为获此奖项的第一位中国人。该奖为国际知名奖项，由瑞典国王亲自颁发。 　　主要科研领域与方向：主要运用结构生物学和生物化学的手段研究肿瘤发生和细胞凋亡的分子机制，集中于肿瘤抑制因子和细胞凋亡调节蛋白的结构和功能研究与重大疾病相关膜蛋白的结构与功能的研究 　　推荐阅读 　　英文全文下载：A Glimpse of Structural Biology throughX-Ray Crystallography