生产质量

10月31日，国家药监局核查中心发布了《细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）》，全文十三章，涵盖细胞治疗产品GMP管理的基本原则、人员、厂房、设施与设备、供者筛查与供者材料、物料与产品、生产管理、质量管理、产品追溯系统等内容。细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）国家药品监督管理局食品药品审核查验中心2022年10月目 录一、目的二、法规依据三、范围四、原则五、人员六、厂房、设施与设备七、供者筛查与供者材料八、物料与产品九、生产管理十、质量管理十一、产品追溯系统 十二、其他十三、术语一、目的我国细胞治疗产品领域当前处于快速发展的阶段，为进一步推进该领域的健康发展，基于当前的科学认知以及针对细胞治疗产品相关技术的发展现状，提出本指南，主要为细化和完善细胞治疗产品产业化阶段生产质量管理方面的技术要求，旨在为细胞治疗产品生产企业提供指导意见，同时，也可作为监管机构开展各类现场检查的重要参考。由于细胞治疗产品行业的迅速发展，创新技术的不断涌现，未来可能会出现更加先进和完善的生产质量管理技术手段或者与本指南中有不相适应的内容，据此，生产企业可提供详细的说明及科学、完整的支持理由和依据，以证明其生产质量管理方面的可控性。随着未来科学技术的发展、认知的深入和经验的积累，针对本指南内容后续将逐步修订和完善。二、 法规依据1.《中华人民共和国药品管理法》2.《中华人民共和国药品管理法实施条例》3.《中华人民共和国生物安全法》4.《中华人民共和国药典》5.《药品注册管理办法》6.《药品生产监督管理办法》7.《药品生产质量管理规范》及其附录8.《药品注册核查管理规定》9.《药品不良反应报告和监测管理办法》10.《药品召回管理办法》11.《药品说明书和标签管理规定》12.《药品生产企业现场检查风险评定原则》13.《医疗废物管理条例》14.《病原微生物实验室生物安全管理条例》15.药品监督管理部门批准的制造及检定规程三、范围（一）本指南所述的细胞治疗产品（以下简称细胞产品）是指按药品批准上市的经过适当的体外操作（如分离、培养、扩增、基因修饰等）而制备的人源活细胞产品，包括经过或未经过基因修饰的细胞，如自体或异体的免疫细胞、干细胞、组织细胞或细胞系等产品；不包括输血用的血液成分、已有规定的移植用造血干细胞、生殖相关细胞以及由细胞组成的组织、器官类产品等。（二）本指南适用于细胞产品从供者材料的运输、接收、产品生产和检验到成品放行、储存和运输的全过程。直接用于细胞产品生产的基因修饰载体或其他赋予其特定功能的材料（如病毒、质粒、RNA、抗原肽、抗原蛋白、蛋白质-RNA复合物等）的生产、检验和放行等过程应符合《药品生产质量管理规范》及其相关附录的要求。（三）因细胞产品的供者材料来源于人体，其生产还应当符合国家生物安全和人类遗传资源管理的相关规定，防止引入或传播传染病病原体。四、原则（一）细胞产品生产具有以下特殊性：1.供者材料来源于人体，可能含有传染病病原体。2.供者材料的质量受其来源、类型、特性等因素影响，具有差异性。自体细胞产品生产工艺需要充分考虑供者材料个体化差异的影响，制定合理的工艺步骤和参数并在经批准的范围内实施生产。3.受供者材料来源和产品类型影响，产品生产批量差异可能较大，生产组织模式相对灵活，生产与临床需求结合更为紧密。4.温度和时限对供者材料和产品的质量具有更为显著的影响。5.由于细胞产品为活细胞，包含维持细胞生存的营养物质，供者材料采集后的生产过程受到污染后更利于微生物的繁殖和扩散，且无法终端灭菌，污染不易去除。6.自体细胞产品或采用异体供者材料生产的需与患者配型使用的产品，一旦发生混淆或差错，造成供者材料或细胞产品与患者之间的不匹配，可能会对患者产生危及生命的严重后果。（二）鉴于细胞产品的以上特殊性，企业应当对从供者材料采集到患者使用的全过程采取特殊控制措施，至少包括：1.对从供者材料的接收直至成品储存运输的全过程进行风险评估，并制定相应的风险控制策略，以保证产品的安全、有效和质量可控。2.建立生物安全管理制度和记录，具有保证生物安全的设施、设备，预防和控制产品生产过程中的生物安全风险，防止引入、传播病原体。3.在供者材料运输、接收及产品生产、储存、运输全过程中监控供者材料、产品或生产环境的温度及操作时限，确保在规定的温度和时限内完成相应的操作。4.产品生产全过程应当尤其关注防止微生物污染或交叉污染，包括载体的生产过程可能对产品带来的污染或交叉污染，以及不同载体生产过程中可能存在的交叉污染等。5.从供者材料采集到患者使用的全过程中，供者材料、中间产品或成品应当予以正确标识且可追溯，防止混淆和差错。五、人员（一）生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人应当具有相应的专业知识（微生物学、生物学、免疫学、生物化学、生物制品学等），并能够在生产、质量管理中履行职责。（二）从事细胞产品生产、质量保证、质量控制及其他相关工作（包括清洁、维修人员等）的人员应当经过生物安全防护的培训并获得授权，所有培训内容应符合国家关于生物安全的相关规定，尤其是预防传染病病原体传播的相关知识培训。（三）生产期间，从事载体生产的人员如未按规定采取有效的去污染措施不得进入细胞产品的生产区域，直接接触含有传染病病原体供者材料的人员不得进入其他生产区域。六、厂房、设施与设备（一）直接用于细胞产品生产的基因修饰病毒载体应与细胞产品、其他载体或生物材料相隔离，分别在各自独立的生产区域进行生产，并配备独立的空调净化系统。（二）使用含有传染病病原体的供者材料生产细胞产品时，其生产操作应当在独立的专用生产区域进行，并采用独立的空调净化系统，产品暴露于环境的生产区域应保持相对负压。（三）宜采用密闭系统或设备进行细胞产品的生产操作；密闭系统或设备放置环境的洁净度级别可适当降低，应当定期检查密闭系统或设备的完整性。（四）细胞产品、直接用于细胞产品生产的基因修饰载体或其他赋予其特定功能的材料，其生产操作环境的洁净度级别可参照表格中的示例进行选择。洁净度级别生产操作示例B级背景下的A级1.处于未完全密闭状态下的生产操作和转移；2.无法除菌过滤的溶液和培养基的配制；3.载体除菌过滤后的分装。C级背景下的局部A级1.生产过程中采用无菌注射器对处于密闭状态下的产品和生产用溶液进行穿刺取样等操作；2.病毒载体生产用细胞的传代操作；3.可除菌过滤的溶液和培养基的除菌过滤；4.载体的除菌过滤。C级1.可除菌过滤的载体的纯化操作；2.可除菌过滤的溶液和培养基的配制。D级1.采用密闭管路转移产品、溶液或培养基；2.采用密闭系统或设备进行细胞产品、载体的生产操作（如在隔离器中进行产品的无菌分装）、取样；3.质粒生产用工程菌或病毒载体生产用细胞在密闭罐中的发酵或培养。备注：表格中除D级以外的生产操作示例，均指在非密闭系统下的操作。（五）含有传染病病原体的供者材料和相应细胞产品应有单独的隔离区域或设备予以贮存，与其它供者材料和相应细胞产品的储存区域分开，且采用独立的储存设备，隔离区域和储存设备都应当有明显标识。（六）用于供者材料和细胞产品的传染病病原体标志物检查，或对含有传染病病原体样品进行检测的实验室，应符合国家关于实验室生物安全的相关规定，应当有原位灭活或消毒的设备。七、 供者筛查与供者材料（一）企业应当建立供者筛查和检测标准及供者材料的质量标准，并综合考虑微生物的生物安全等级、传染病类别和细胞产品的预定用途等因素进行风险评估，定期回顾其适用性。企业不得接收不符合质量标准的供者材料。（二）企业应当选择具有合法资质的医疗机构作为供者材料采集和细胞产品使用的机构，并明确双方职责。质量管理部门应当定期对医疗机构进行质量评估，并根据评估情况会同企业有关部门对医疗机构进行现场质量审计，以确保医疗机构供者筛查和检测、供者材料采集以及产品的使用符合相关要求。（三）企业应当建立对医疗机构进行质量评估和认可的操作规程，明确医疗机构的资质、选择的原则、质量评估方式、评估标准及合格医疗机构认可的程序，并明确现场质量审计的内容、周期、审计人员组成及资质。（四）企业质量管理部门应当指定专人负责医疗机构的现场质量审计，确定经认可的合格医疗机构名单，并建立每家医疗机构的质量档案。（五）企业应当与经认可的合格医疗机构签订质量协议。质量协议的内容应当至少包括医疗机构和企业双方的职责，供者材料的采集方法、保存条件、质量标准、接收规程和/或细胞产品的使用。（六）企业应当定期对医疗机构采集供者材料和使用细胞产品的情况进行回顾和评估，一旦发现医疗机构出现不符合操作规程，可能会对患者造成不利影响的情况，应当及时要求医疗机构采取纠正措施和预防措施，必要时不再纳入合格医疗机构名单。（七）企业应当制定供者材料采集、保存、运输、接收的书面要求，详细说明供者材料的采集方法、保存和运输条件以及接收的标准。（八）企业对每批接收的供者材料，至少应当检查以下各项内容：1.来源于合法且经企业评估认可的合格医疗机构。2.运输过程中的温度和时限监控记录完整，温度和时限符合规定要求；如对供者材料采集后的储存温度和时限有特殊要求，还应有完整的温度和时间监控记录，且符合标准要求。3.包装完整无破损。4.包装标签内容完整，至少含有能够追溯到供者的个体识别码、采集日期和时间、采集量及实施采集的医疗机构名称等信息；如采用计算机化系统的，包装标签应当能追溯到上述信息。5.供者材料采集记录。6.供者筛查和临床检验结果，至少应当有检查特定传染病病原体标志物的结果。（九）已知含有传染病病原体的自体供者材料在运输、接收、贮存、发放或转运过程中应当与其他供者材料彼此隔离，每个包装都应有明显标识。（十）投产使用前，企业应当对每批供者材料进行质量评价，内容至少应当包括：1.确认供者材料来自于合法的且经过企业评估认可的医疗机构及符合筛查标准的供者，并按照上述第（八）中第4条内容核对相关信息。2.供者材料从医疗机构采集结束至企业放行用于生产前的储存温度和时限符合规定要求。3.供者材料包装完整，无破损。4.运输、储存过程中出现的偏差已按相关规程进行调查和处理。八、物料与产品（一）细胞产品生产用的生物材料，如细胞株/系、工程菌、载体、动物来源的试剂和血清等，企业应当保证其来源合法、安全并符合质量标准，防止引入外源因子。（二）企业应当对物料进行风险评估，并确定主要物料（如直接用于细胞产品生产的基因修饰载体或其他赋予其特定功能的材料、细胞因子、生长因子、酶、血清、饲养细胞、一次性耗材等）。主要物料的确定应当有记录。对主要物料应开展入厂检验，并可根据特定风险，考虑建立降低风险的其他措施（如加强质量控制等）。（三）用于特定传染病病原体（HIV、HBV、HCV及梅毒螺旋体等）标志物检测的体外诊断试剂，应当优先选择获得药品监督管理部门批准的产品，且应当首选获得药品监督管理部门批准的用于血源筛查的产品。（四）供者材料和细胞产品的运输应当经过确认。（五）应当建立安全和有效地处理不合格供者材料、中间产品、成品的操作规程，处理应当有记录。九、生产管理（一）细胞产品根据其工艺特点，产品批次可考虑定义为：在同一生产周期中，采用相同生产工艺、在同一生产条件下生产的一定数量的质量均一的产品为一批。单一批次所生产出来的所有细胞的总量为此次生产的批量。（二）细胞产品、直接用于细胞产品生产的基因修饰载体或其他赋予其特定功能的材料的无菌工艺模拟试验至少应当符合以下要求：1.采用非密闭系统进行无菌生产操作的，无菌工艺模拟试验应当包括所有人工操作的暴露工序。2.采用密闭系统进行无菌生产操作的，无菌工艺模拟试验应当侧重于与密闭系统连接有关的步骤；如有未模拟的无菌生产操作，应当进行风险评估，并书面说明不开展无菌工艺模拟的合理性。3.需要较长时间完成的无菌生产操作，应当结合风险评估，说明缩短模拟某些操作（如离心、培养）时长的合理性。4.对微生物生长有抑制作用从而可能影响无菌工艺模拟试验结果的无菌生产操作（如冻存），经风险评估后可不包含在无菌工艺模拟试验中。5.同一生产区域有多条相同生产线的，每条生产线在成功通过无菌工艺模拟试验的首次验证后，可采用极值法或矩阵法，或两者联用的方法，至少每班次半年进行1次无菌工艺模拟试验，每次至少一批。使用相同设备和工艺步骤生产不同的产品，如采用极值法进行无菌工艺模拟试验，应当模拟某些生产操作的最差条件；如采用矩阵法进行无菌工艺模拟试验，应当模拟相似工艺步骤的最差条件；如采用两者联用方法的，应当书面说明理由及其合理性，模拟应当包括所有的无菌生产操作及最差条件、所有生产用的设备类型。（三）细胞产品生产工艺应该经过验证，其工艺验证应当符合以下要求：1）采用自体供者材料生产细胞产品的生产工艺有一定的特殊性，其验证所用的供者材料可来源于健康志愿者；如果来源于患者的，可采用同步验证的方式。2）对于用自体供者材料生产细胞产品，应当根据风险评估考虑实际生产中的最差条件。如同一生产区域有多条相同生产线的，或者同一生产操作间内有多个隔离器的，最多可同时进行生产操作的生产线数量，或隔离器的数量，同时还应将生产环境、操作人员及实验室检验能力等影响因素作为最差条件予以考虑，并经过验证。（四）直接用于细胞产品生产的基因修饰载体或其他赋予其特定功能的材料生产工艺应当经过验证，工艺验证至少应包含三个连续的、完整生产工艺的批次。（五）细胞产品生产过程中应当采取措施尽可能防止污染和交叉污染，控制质量风险，如：1.含有传染病病原体的自体供者材料，在生产、转运过程中应与其它不含有传染病病原体的供者材料或细胞产品相互隔离。2.采用非密闭系统或设备进行生产时，同一生产区域内不得同时生产不同品种的细胞产品，同一生产操作间内不得同时生产相同品种的不同批次细胞产品。3.同一生产区域的不同生产操作间内同时进行同一品种不同批次细胞产品生产时，宜采用密闭系统，如无法保证全部生产过程的密闭控制，则应充分进行风险评估，并采取有效的控制措施，如密封转移、房间压差控制、不得跨越房间操作、直接操作人员不得交叉走动、灭菌与消毒以及单向流传递等。4.同一生产区域内采用密闭系统进行同一品种不同批次细胞产品生产时，除细胞培养步骤外应避免在同一生产操作间内同时进行多个相同或不同步骤的生产操作，在完成一个步骤生产操作后应及时进行清场。还应采取有效的控制措施，如房间压差控制、人员管控、交替操作、定置管理、灭菌与消毒以及单向流传递等。5.同一生产操作间内有多个隔离器时，应当定期对其进行完整性检查，隔离器不应直接向操作间内排风，且排风不可循环利用。还应采取有效的控制措施，如密封转移、交替操作、定置管理、灭菌与消毒以及单向流传递等。6.采用密闭系统进行细胞培养，同一生产操作间或同一培养箱内可同时培养和保存不同批次产品，但应当采取有效措施避免混淆；采用非密闭系统进行细胞培养，应对培养箱内不同批次产品进行物理隔离（如采用蜂巢式培养箱）或采用不同生产操作间的独立培养箱，培养箱内应保持一定的洁净程度且可以进行消毒或灭菌。还应进行充分的风险评估，采取有效措施以避免交叉污染和混淆。7.密闭系统或设备发生意外开启或泄漏的，应当进行风险评估并采取有效的应急措施。（六）应当制定监测各生产工序环境微生物污染的操作规程，并规定所采取的措施。处理被污染的产品或物料时，应当对生产过程中检出的微生物进行鉴定并评估其对产品质量的影响。应当保存生产中所有微生物污染和处理的记录。（七）细胞产品生产过程中应当采取措施尽可能防止混淆和差错，如：1.生产过程中的供者材料和产品都应当有正确的标识，低温保存的产品也应当有标识。2.自体细胞产品供者材料和产品的标识信息中应当有可识别供者的具有唯一性的编号（或代码）。3.生产前应当仔细核对供者材料和产品的标识信息，尤其是用于识别供者的具有唯一性的编号（或代码），核对应有记录。4.生产过程中需对产品进行标识的，应当确认所标识信息的正确性，自体细胞产品应当与自体供者材料上用于识别供者的具有唯一性的编号（或代码）一致，确认应有记录。（八）细胞产品生产用包装容器及其连接容器（如有）应当在使用前和灌装后立即进行外观检查，以确定是否有损坏或污染迹象，外观检查应有记录。（九）直接接触细胞产品的无菌耗材应当尽可能使用一次性耗材。（十）生产过程中的中间产品和物料的转运有特殊要求的，如温度、时限等，应当对转运条件有明确的规定，并在转运过程中进行相应的监控，且有相应记录。（十一）生产过程中含有传染病病原体的污物、废弃物或可疑污染物品应当原位消毒，完全灭活后方可移出工作区域。处理过程应符合国家医疗废物处理的相关规定十、质量管理（一）细胞产品的供者材料、关键物料和成品应该按规定留样。特殊情况下，如因供者材料或物料稀缺，产品批量小、有效期短和满足临床必需等，供者材料、物料和细胞产品的留样量、留样包装、保存条件和留样时间可进行如下适当的调整：1.供者材料的留样自体和异体供者材料一般应当保存留样，稀缺的供者材料如需调整留样要求或不保存留样的，应书面说明其合理性。2.物料的留样关键物料（如直接用于细胞产品生产的基因修饰载体或其他赋予其特定功能的材料、细胞因子、生长因子、酶、血清、饲养细胞等）对调查产品可能出现的质量问题至关重要，企业应当对有效期或货架期内的关键物料保存留样。3.成品的留样①成品留样量可以根据不同细胞产品的批量适当减少。②因满足临床必需，确实无法留样的，应当在留样记录中附有成品的照片，能够清晰体现成品标签的完整信息。③需要缩短留样保存时间的，企业应当进行评价并有相应报告。④因产品有效期较短，而需要延长其留样保存时间的，应当采取适当的方法（如低温冻存）以满足留样的预定目的。如新鲜细胞低温冻存后不能作为表征质量的样品，但可作为病毒检测的样品。如成品留样经冷冻保存不能满足预定目的，企业应考虑采用替代方法（如采用中间产品的留样替代成品留样）。⑤无法使用成品留样的，可选择与成品相同成分的中间产品留样，留样的包装、保存条件及期限应当满足留样的目的和要求。留样的包装方式和包装材质应当与上市产品相同或相仿。（二）细胞产品放行前应当开展质量检验并符合要求，放行前的质量评价应当确认每批产品的信息完整、正确且可追溯，否则不得放行。自体细胞产品或采用异体供者材料生产的需与患者配型使用的细胞产品，企业放行前应当核实供者材料或细胞的来源信息，并确认其与患者之间的匹配性。使用检验完成前即投入使用的供者材料生产细胞产品的，放行前的质量评价应当评估供者材料对最终产品质量的影响。（三）细胞产品的批记录应当至少保存至产品有效期后五年。供者材料、关键物料的追溯以及供者与患者关联识别等关键追踪记录或资料，至少保存三十年。（四）企业应当建立应急处理规程，当获知细胞产品在运输和使用过程中发现有质量风险，如包装袋破损、标签信息错误和脱落，或者产品温度在运输过程中超标，应当立即启动应急处理并展开调查，相关应急处理和调查应当有记录和报告。必要时还应当启动产品召回。十一、产品追溯系统（一）企业应当建立产品标识和追溯系统，确保在供者材料运输、接收以及产品生产和使用全过程中，来源于不同供者的产品不会发生混淆、差错，确保供者材料或细胞与患者之间的匹配性，且可以追溯。该系统宜采用经验证的计算机化系统，应当可以实现对产品从供者到患者或从患者到供者的双向追溯，包括从供者材料接收、运输、生产、检验和放行，直至成品运输和使用的全过程。（二）企业应当对每一个供者编制具有唯一性的编号（或代码），用于标识供者材料和产品。（三）企业应当建立书面操作规程，规定供者材料和产品在接收、运输、生产、检验、放行、储存、发放过程中正确标识与核对标识信息的操作和记录，确保可识别供者且具有唯一性的编号（或代码）不会发生标识错误或遗漏，确保供者材料或细胞产品与患者之间的匹配性，且具有可追溯性。（四）企业应当与医疗机构建立信息交流机制，及时交流供者材料采集、产品使用以及与产品质量相关的关键信息等。十二、其他（一）企业应当制定详细的产品使用指导手册。产品在医疗机构使用前需要现场配制的，应当详细描述操作规程，如细胞复苏、稀释清洗的方法，配制的环境，无菌操作要求，产品暂存的温度和时限，转运方式等，必要时可以图片或视频形式说明。（二）企业应当制定相应的制度，定期对医疗机构人员进行供者材料采集要求和产品使用的培训和考核，培训和考核应当有记录。十三、术语下列术语含义是：（一）供者：指提供用于细胞产品生产用细胞或组织的个体，可以是健康人，也可以是患者。（二）供者材料：指从符合筛查标准的供者获得的用于细胞产品生产的细胞或组织等。（三）载体：指由生物材料组成或由生物材料衍生而成的可用于传递遗传物质的工具，如质粒、病毒或细菌等，它们被修饰以转移遗传物质。对于CAR-T细胞来说，载体是为疾病治疗提供药效活性的重要组成部分。（四）自体细胞产品：指将从患者采集到的细胞经生产加工后再用于同一患者体内的细胞产品。（五）生产区域：指建筑物内一组特定的用于生产操作的房间，通常配备相对独立的空调系统（包括通风、温度和必要的湿度调节，以及必要的空气过滤净化）和人、物流通道。（六）生产操作间：指在生产区域内相互物理隔离的若干区域或房间，用于特定产品或工序的生产操作，通常配备固定的设备和仪器，并严格控制人员的进出和物料、产品的转移，以降低污染、交叉污染、混淆和差错的风险。（七）密闭系统：指为了避免产品或物料暴露于室内环境而设计和操作使用，且可经验证的系统。产品或物料被转入该密闭的系统时，必须以非暴露的方式（例如通过无菌连接器或密闭的转移系统）进行，避免产品或物料暴露于室内环境。如需打开密闭的系统（例如进行暴露的无菌操作、安装过滤器或进行组件连接等），在回到密闭状态或者使用前需要进行消毒或灭菌（非无菌环境下暴露），且应对其“回到密闭状态”的能力进行必要的确认或验证。

国家食品药品监管局食品药品稽查专员毛振宾27日在北京举行的“药品生产质量提高研讨会”上表示，我国即将颁布新版“药品生产质量管理规范”(GMP)，为确保国家基本药物的质量安全，今后企业生产国家基本药物需参照新版GMP标准。 　　毛振宾说，国家基本药物制度是我国医疗卫生体制改革中的一项新制度，国家食品药品监管局对此高度关注，将对基本药物的处方、工艺等进行再验证，并要求拿到GMP证书的药品企业在生产基本药物时一定要达到新版GMP的要求。对于一些基本药物生产量比较大的企业，在新建厂房、车间的过程中，更应自觉对照新标准进行提高。 　　GMP是药品生产和质量管理的基本准则。我国于1988年第一次正式颁布药品GMP，并于1992年作了第一次修订。1998年国家食品药品监管局成立后，立即对1992年版的GMP进行修订，并于1999年8月1日起正式施行，沿用至今。 　　毛振宾表示，GMP颁布以来，对规范我国药品生产企业的行为、提高药品质量起到了非常大的作用，但随着社会的发展，现行的1999年版GMP逐渐暴露出一些不足，如过于强调药企的硬件建设，对软件管理特别是人员的要求涉及很少 此外，在处罚方面，现行的GMP处罚力度较轻，难以起到真正的规范制约作用等。为此，国家食品药品监管局从2006年9月起正式启动了GMP的修订工作。 　　毛振宾说，即将颁布的新版GMP将增加质量授权人、质量风险管理等内容，要求每一个企业都有一个质量授权人，对企业最终产品的放行负责。同时，新版GMP的一大亮点是强调药品生产与药品注册以及上市后监管的联系。 　　“我们现在的眼光不能仅仅盯着生产环节，产品上市后不是就万事大吉了，还要严密地关注药品安全情况，如果标准不高、安全性没有保证的药品，要真正地实行再淘汰，”毛振宾表示，国家食品药品监管局目前已经梳理了50多个临床上已经不适用、或是标准较低的药品品种，今年年底前将陆续淘汰一批这样的产品。 　　但毛振宾同时表示，要求企业在短时间内提高至新版标准并不现实，因此，新版GMP颁布实施后，国家食品药品监管局将要求企业主动对照新版标准分步、分阶段、分类实施，以最终达到新版GMP的要求。 　　“药品生产质量提高研讨会”由中国药学会、中国医药质量管理协会、中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会等共同主办，来自药品监管部门、医院、药品生产企业等方面的100余名代表，围绕着如何促进我国药品质量的提高进行了深入探讨。

3月17日，国家药监局、农业农村部、国家林草局、国家中医药局等四部门发布《中药材生产质量管理规范》的公告。公告指出，为贯彻落实《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》，推进中药材规范化生产，加强中药材质量控制，促进中药高质量发展，依据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国中医药法》，国家药监局、农业农村部、国家林草局、国家中医药局研究制定了本规范，并发布实施。规范适用于中药材生产企业规范生产中药材的全过程管理，是中药材规范化生产和管理的基本要求。涉及的中药材是指来源于药用植物、药用动物等资源，经规范化的种植（含生态种植、野生抚育和仿野生栽培）、养殖、采收和产地加工后，用于生产中药饮片、中药制剂的药用原料。公告提出，鼓励中药饮片生产企业、中成药上市许可持有人等中药生产企业在中药材产地自建、共建符合本规范的中药材生产企业及生产基地，将药品质量管理体系延伸到中药材产地。同时鼓励中药生产企业优先使用符合本规范要求的中药材。药品批准证明文件等有明确要求的，中药生产企业应当按照规定使用符合本规范要求的中药材。相关中药生产企业应当依法开展供应商审核，按照本规范要求进行审核检查，保证符合要求。公告还明确，对于使用符合本规范要求的中药材，相关中药生产企业可以参照药品标签管理的相关规定，在药品标签中适当位置标示“药材符合GAP要求”。并提出对中药复方制剂，所有处方成份均符合本规范要求，方可标示的要求。省级药品监督管理部门应当加强监督检查，对应当使用或者标示使用符合本规范中药材的中药生产企业，必要时对相应的中药材生产企业开展延伸检查，重点检查是否符合本规范。发现不符合的，应当依法严厉查处，责令中药生产企业限期改正、取消标示等，并公开相应的中药材生产企业及其中药材品种，通报中药材产地人民政府。公告提出，各省相关管理部门在省委省政府领导下，配合和协助中药材产地人民政府做好中药材规范化发展工作，如完善中药材产业高质量发展工作机制；制定中药材产业发展规划；细化推进中药材规范化发展的激励政策；建立中药材生产企业及其生产基地台账和信用档案，实施动态监管；建立中药材规范化生产追溯信息化平台等。鼓励中药材规范化、集约化生产基础较好的省份，结合本辖区中药材发展实际，研究制定实施细则，积极探索推进，为本规范的深入推广积累经验。各省相关管理部门应依职责对本规范的实施和推进进行检查和技术指导。农业农村部门牵头做好中药材种子种苗及种源提供、田间管理、农药和肥料使用、病虫害防治等指导。林业和草原部门牵头做好中药材生态种植、野生抚育、仿野生栽培，以及属于濒危管理范畴的中药材种植、养殖等指导。中医药管理部门协同做好中药材种子种苗、规范种植、采收加工以及生态种植等指导。药品监督管理部门对相应的中药材生产企业开展延伸检查，做好药用要求、产地加工、质量检验等指导。各省相关管理部门应加强协作，形成合力，共同推进中药材规范化、标准化、集约化发展，按职责强化宣传培训，推动本规范落地实施。加强实施中日常监管，如发现存在重大问题或者有重大政策完善建议的，请及时报告国家相应的管理部门。以下为中药材生产质量管理规范原文：中药材生产质量管理规范第一章 总 则第一条 为落实《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》，推进中药材规范化生产，保证中药材质量，促进中药高质量发展，依据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国中医药法》，制定本规范。第二条 本规范是中药材规范化生产和质量管理的基本要求，适用于中药材生产企业（以下简称企业）采用种植（含生态种植、野生抚育和仿野生栽培）、养殖方式规范生产中药材的全过程管理，野生中药材的采收加工可参考本规范。第三条 实施规范化生产的企业应当按照本规范要求组织中药材生产，保护野生中药材资源和生态环境，促进中药材资源的可持续发展。第四条 企业应当坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。第二章 质量管理第五条 企业应当根据中药材生产特点，明确影响中药材质量的关键环节，开展质量风险评估，制定有效的生产管理与质量控制、预防措施。第六条 企业对基地生产单元主体应当建立有效的监督管理机制，实现关键环节的现场指导、监督和记录；统一规划生产基地，统一供应种子种苗或其它繁殖材料,统一肥料、农药或者饲料、兽药等投入品管理措施，统一种植或者养殖技术规程，统一采收与产地加工技术规程，统一包装与贮存技术规程。第七条 企业应当配备与生产基地规模相适应的人员、设施、设备等，确保生产和质量管理措施顺利实施。第八条 企业应当明确中药材生产批次，保证每批中药材质量的一致性和可追溯。第九条 企业应当建立中药材生产质量追溯体系，保证从生产地块、种子种苗或其它繁殖材料、种植养殖、采收和产地加工、包装、储运到发运全过程关键环节可追溯；鼓励企业运用现代信息技术建设追溯体系。第十条 企业应当按照本规范要求，结合生产实践和科学研究情况，制定如下主要环节的生产技术规程：（一）生产基地选址；（二）种子种苗或其它繁殖材料要求；（三）种植（含生态种植、野生抚育和仿野生栽培）、养殖；（四）采收与产地加工；（五）包装、放行与储运。第十一条 企业应当制定中药材质量标准，标准不能低于现行法定标准。（一）根据生产实际情况确定质量控制指标，可包括：药材性状、检查项、理化鉴别、浸出物、指纹或者特征图谱、指标或者有效成分的含量；药材农药残留或者兽药残留、重金属及有害元素、真菌毒素等有毒有害物质的控制标准等；（二）必要时可制定采收、加工、收购等中间环节中药材的质量标准。第十二条 企业应当制定中药材种子种苗或其它繁殖材料的标准。第三章 机构与人员第十三条 企业可采取农场、林场、公司+农户或者合作社等组织方式建设中药材生产基地。第十四条 企业应当建立相应的生产和质量管理部门，并配备能够行使质量保证和控制职能的条件。第十五条 企业负责人对中药材质量负责；企业应当配备足够数量并具有和岗位职责相对应资质的生产和质量管理人员；生产、质量的管理负责人应当有中药学、药学或者农学等相关专业大专及以上学历并有中药材生产、质量管理三年以上实践经验，或者有中药材生产、质量管理五年以上的实践经验，且均须经过本规范的培训。第十六条 生产管理负责人负责种子种苗或其它繁殖材料繁育、田间管理或者药用动物饲养、农业投入品使用、采收与加工、包装与贮存等生产活动；质量管理负责人负责质量标准与技术规程制定及监督执行、检验和产品放行。第十七条 企业应当开展人员培训工作，制定培训计划、建立培训档案；对直接从事中药材生产活动的人员应当培训至基本掌握中药材的生长发育习性、对环境条件的要求，以及田间管理或者饲养管理、肥料和农药或者饲料和兽药使用、采收、产地加工、贮存养护等的基本要求。第十八条 企业应当对管理和生产人员的健康进行管理；患有可能污染药材疾病的人员不得直接从事养殖、产地加工、包装等工作；无关人员不得进入中药材养殖控制区域，如确需进入，应当确认个人健康状况无污染风险。第四章 设施、设备与工具第十九条 企业应当建设必要的设施，包括种植或者养殖设施、产地加工设施、中药材贮存仓库、包装设施等。第二十条 存放农药、肥料和种子种苗，兽药、饲料和饲料添加剂等的设施，能够保持存放物品质量稳定和安全。第二十一条 分散或者集中加工的产地加工设施均应当卫生、不污染中药材，达到质量控制的基本要求。第二十二条 贮存中药材的仓库应当符合贮存条件要求；根据需要建设控温、避光、通风、防潮和防虫、防鼠禽畜等设施。第二十三条 质量检验室功能布局应当满足中药材的检验条件要求，应当设置检验、仪器、标本、留样等工作室（柜）。第二十四条 生产设备、工具的选用与配置应当符合预定用途，便于操作、清洁、维护，并符合以下要求：（一）肥料、农药施用的设备、工具使用前应仔细检查，使用后及时清洁；（二）采收和清洁、干燥及特殊加工等设备不得对中药材质量产生不利影响；（三）大型生产设备应当有明显的状态标识，应当建立维护保养制度。第五章 基地选址第二十五条 生产基地选址和建设应当符合国家和地方生态环境保护要求。第二十六条 企业应当根据种植或养殖中药材的生长发育习性和对环境条件的要求，制定产地和种植地块或者养殖场所的选址标准。第二十七条 中药材生产基地一般应当选址于道地产区，在非道地产区选址，应当提供充分文献或者科学数据证明其适宜性。第二十八条 种植地块应当能满足药用植物对气候、土壤、光照、水分、前茬作物、轮作等要求；养殖场所应当能满足药用动物对环境条件的各项要求。第二十九条 生产基地周围应当无污染源；生产基地环境应当持续符合国家标准：（一）空气符合国家《环境空气质量标准》二类区要求；（二）土壤符合国家《土壤环境质量农用地污染风险管控标准（试行）》的要求；（三）灌溉水符合国家《农田灌溉水质标准》，产地加工用水和药用动物饮用水符合国家《生活饮用水卫生标准》。第三十条 基地选址范围内，企业至少完成一个生产周期中药材种植或者养殖，并有两个收获期中药材质量检测数据且符合企业内控质量标准。第三十一条 企业应当按照生产基地选址标准进行环境评估，确定产地，明确生产基地规模、种植地块或者养殖场所布局；（一）根据基地周围污染源的情况，确定空气是否需要检测，如不检测，则需提供评估资料；（二）根据水源情况确定水质是否需要定期检测，没有人工灌溉的基地，可不进行灌溉水检测。第三十二条 生产基地应当规模化，种植地块或者养殖场所可成片集中或者相对分散，鼓励集约化生产。第三十三条 产地地址应当明确至乡级行政区划；每一个种植地块或者养殖场所应当有明确记载和边界定位。第三十四条 种植地块或者养殖场所可在生产基地选址范围内更换、扩大或者缩小规模。第六章 种子种苗或其它繁殖材料第一节 种子种苗或其它繁殖材料要求第三十五条 企业应当明确使用种子种苗或其它繁殖材料的基原及种质，包括种、亚种、变种或者变型、农家品种或者选育品种；使用的种植或者养殖物种的基原应当符合相关标准、法规。使用列入《国家重点保护野生植物名录》的药用野生植物资源的，应当符合相关法律法规规定。第三十六条 鼓励企业开展中药材优良品种选育，但应当符合以下规定：（一）禁用人工干预产生的多倍体或者单倍体品种、种间杂交品种和转基因品种；（二）如需使用非传统习惯使用的种间嫁接材料、诱变品种（包括物理、化学、太空诱变等）和其它生物技术选育品种等，企业应当提供充分的风险评估和实验数据证明新品种安全、有效和质量可控。第三十七条 中药材种子种苗或其它繁殖材料应当符合国家、行业或者地方标准；没有标准的，鼓励企业制定标准，明确生产基地使用种子种苗或其它繁殖材料的等级，并建立相应检测方法。第三十八条 企业应当建立中药材种子种苗或其它繁殖材料的良种繁育规程，保证繁殖的种子种苗或其它繁殖材料符合质量标准。第三十九条 企业应当确定种子种苗或其它繁殖材料运输、长期或者短期保存的适宜条件，保证种子种苗或其它繁殖材料的质量可控。第二节 种子种苗或其它繁殖材料管理第四十条 企业在一个中药材生产基地应当只使用一种经鉴定符合要求的物种，防止与其它种质混杂；鼓励企业提纯复壮种质，优先采用经国家有关部门鉴定，性状整齐、稳定、优良的选育新品种。第四十一条 企业应当鉴定每批种子种苗或其它繁殖材料的基原和种质，确保与种子种苗或其它繁殖材料的要求相一致。第四十二条 企业应当使用产地明确、固定的种子种苗或其它繁殖材料；鼓励企业建设良种繁育基地，繁殖地块应有相应的隔离措施，防止自然杂交。第四十三条 种子种苗或其它繁殖材料基地规模应当与中药材生产基地规模相匹配；种子种苗或其它繁殖材料应当由供应商或者企业检测达到质量标准后，方可使用。第四十四条 从县域之外调运种子种苗或其它繁殖材料，应当按国家要求实施检疫；用作繁殖材料的药用动物应当按国家要求实施检疫，引种后进行一定时间的隔离、观察。第四十五条 企业应当采用适宜条件进行种子种苗或其它繁殖材料的运输、贮存；禁止使用运输、贮存后质量不合格的种子种苗或其它繁殖材料。第四十六条 应当按药用动物生长发育习性进行药用动物繁殖材料引进；捕捉和运输时应当遵循国家相关技术规定，减免药用动物机体损伤和应激反应。 第七章 种植与养殖第一节 种植技术规程第四十七条 企业应当根据药用植物生长发育习性和对环境条件的要求等制定种植技术规程，主要包括以下环节：（一）种植制度要求：前茬、间套种、轮作等；（二）基础设施建设与维护要求：维护结构、灌排水设施、遮阴设施等；（三）土地整理要求：土地平整、耕地、做畦等；（四）繁殖方法要求：繁殖方式、种子种苗处理、育苗定植等；（五）田间管理要求：间苗、中耕除草、灌排水等；（六）病虫草害等的防治要求：针对主要病虫草害等的种类、危害规律等采取的防治方法；（七）肥料、农药使用要求。第四十八条 企业应当根据种植中药材营养需求特性和土壤肥力，科学制定肥料使用技术规程：（一）合理确定肥料品种、用量、施肥时期和施用方法，避免过量施用化肥造成土壤退化；（二）以有机肥为主，化学肥料有限度使用，鼓励使用经国家批准的微生物肥料及中药材专用肥；（三）自积自用的有机肥须经充分腐熟达到无害化标准，避免掺入杂草、有害物质等；（四）禁止直接施用城市生活垃圾、工业垃圾、医院垃圾和人粪便。第四十九条 防治病虫害等应当遵循“预防为主、综合防治”原则，优先采用生物、物理等绿色防控技术；应制定突发性病虫害等的防治预案。第五十条 企业应当根据种植的中药材实际情况，结合基地的管理模式，明确农药使用要求：（一）农药使用应当符合国家有关规定；优先选用高效、低毒生物农药；尽量减少或避免使用除草剂、杀虫剂和杀菌剂等化学农药。（二）使用农药品种的剂量、次数、时间等，使用安全间隔期，使用防护措施等，尽可能使用最低剂量、降低使用次数；（三）禁止使用：国务院农业农村行政主管部门禁止使用的剧毒、高毒、高残留农药，以及限制在中药材上使用的其它农药；（四）禁止使用壮根灵、膨大素等生长调节剂调节中药材收获器官生长。第五十一条 按野生抚育和仿野生栽培方式生产中药材，应当制定野生抚育和仿野生栽培技术规程，如年允采收量、种群补种和更新、田间管理、病虫草害等的管理措施。第二节 种植管理第五十二条 企业应当按照制定的技术规程有序开展中药材种植，根据气候变化、药用植物生长、病虫草害等情况，及时采取措施。第五十三条 企业应当配套完善灌溉、排水、遮阴等田间基础设施，及时维护更新。第五十四条 及时整地、播种、移栽定植；及时做好多年生药材冬季越冬田地清理。第五十五条 采购农药、肥料等农业投入品应当核验供应商资质和产品质量，接收、贮存、发放、运输应当保证其质量稳定和安全；使用应当符合技术规程要求。第五十六条 应当避免灌溉水受工业废水、粪便、化学农药或其它有害物质污染。第五十七条 科学施肥，鼓励测土配方施肥；及时灌溉和排涝，减轻不利天气影响。第五十八条 根据田间病虫草害等的发生情况，依技术规程及时防治。第五十九条 企业应当按照技术规程使用农药，做好培训、指导和巡检。第六十条 企业应当采取措施防范并避免邻近地块使用农药对种植中药材的不良影响。第六十一条 突发病虫草害等或者异常气象灾害时，根据预案及时采取措施，最大限度降低对中药材生产的不利影响；要做好生长或者质量受严重影响地块的标记，单独管理。第六十二条 企业应当按技术规程管理野生抚育和仿野生栽培中药材，坚持“保护优先、遵循自然”原则，有计划地做好投入品管控、过程管控和产地环境管控，避免对周边野生植物造成不利影响。第三节 养殖技术规程第六十三条 企业应当根据药用动物生长发育习性和对环境条件的要求等制定养殖技术规程，主要包括以下环节：（一）种群管理要求：种群结构、谱系、种源、周转等；（二）养殖场地设施要求：养殖功能区划分，饲料、饮用水设施，防疫设施，其它安全防护设施等；（三）繁育方法要求：选种、配种等；（四）饲养管理要求：饲料、饲喂、饮水、安全和卫生管理等；（五）疾病防控要求：主要疾病预防、诊断、治疗等；（六）药物使用技术规程 （七）药用动物属于陆生野生动物管理范畴的，还应当遵守国家人工繁育陆生野生动物的相关标准和规范。第六十四条 按国务院农业农村行政主管部门有关规定使用饲料和饲料添加剂；禁止使用国务院农业农村行政主管部门公布禁用的物质以及对人体具有直接或潜在危害的其它物质；不得使用未经登记的进口饲料和饲料添加剂。第六十五条 按国家相关标准选择养殖场所使用的消毒剂。第六十六条 药用动物疾病防治应当以预防为主、治疗为辅，科学使用兽药及生物制品；应当制定各种突发性疫病发生的防治预案。第六十七条 按国家相关规定、标准和规范制定预防和治疗药物的使用技术规程：（一）遵守国务院畜牧兽医行政管理部门制定的兽药安全使用规定；（二）禁止使用国务院畜牧兽医行政管理部门规定禁止使用的药品和其它化合物；（三）禁止在饲料和药用动物饮用水中添加激素类药品和国务院畜牧兽医行政管理部门规定的其它禁用药品；经批准可以在饲料中添加的兽药，严格按照兽药使用规定及法定兽药质量标准、标签和说明书使用，兽用处方药必须凭执业兽医处方购买使用；禁止将原料药直接添加到饲料及药用动物饮用水中或者直接饲喂药用动物；（四）禁止将人用药品用于药用动物；（五）禁止滥用兽用抗菌药。第六十八条 制定患病药用动物处理技术规程，禁止将中毒、感染疾病的药用动物加工成中药材。第四节 养殖管理第六十九条 企业应当按照制定的技术规程，根据药用动物生长、疾病发生等情况，及时实施养殖措施。第七十条 企业应当及时建设、更新和维护药用动物生长、繁殖的养殖场所，及时调整养殖分区，并确保符合生物安全要求。第七十一条 应当保持养殖场所及设施清洁卫生，定期清理和消毒，防止外来污染。第七十二条 强化安全管理措施，避免药用动物逃逸，防止其它禽畜的影响。第七十三条 定时定点定量饲喂药用动物，未食用的饲料应当及时清理。第七十四条 按要求接种疫苗；根据药用动物疾病发生情况，依规程及时确定具体防治方案；突发疫病时，根据预案及时、迅速采取措施并做好记录。第七十五条 发现患病药用动物，应当及时隔离；及时处理患传染病药用动物；患病药用动物尸体按相关要求进行无害化处理。第七十六条 应当根据养殖计划和育种周期进行种群繁育，及时调整养殖种群的结构和数量，适时周转。第七十七条 应当按照国家相关规定处理养殖及加工过程中的废弃物。第八章 采收与产地加工第一节 技术规程第七十八条 企业应当制定种植、养殖、野生抚育或仿野生栽培中药材的采收与产地加工技术规程，明确采收的部位、采收过程中需除去的部分、采收规格等质量要求，主要包括以下环节：（一）采收期要求：采收年限、采收时间等；（二）采收方法要求：采收器具、具体采收方法等；（三）采收后中药材临时保存方法要求；（四）产地加工要求：拣选、清洗、去除非药用部位、干燥或保鲜，以及其它特殊加工的流程和方法。第七十九条 坚持“质量优先、兼顾产量”原则，参照传统采收经验和现代研究，明确采收年限范围，确定基于物候期的适宜采收时间。第八十条 采收流程和方法应当科学合理；鼓励采用不影响药材质量和产量的机械化采收方法；避免采收对生态环境造成不良影响。第八十一条 企业应当在保证中药材质量前提下，借鉴优良的传统方法，确定适宜的中药材干燥方法；晾晒干燥应当有专门的场所或场地，避免污染或混淆的风险；鼓励采用有科学依据的高效干燥技术以及集约化干燥技术。第八十二条 应当采用适宜方法保存鲜用药材，如冷藏、砂藏、罐贮、生物保鲜等，并明确保存条件和保存时限；原则上不使用保鲜剂和防腐剂，如必须使用应当符合国家相关规定。第八十三条 涉及特殊加工要求的中药材，如切制、去皮、去心、发汗、蒸、煮等，应根据传统加工方法，结合国家要求，制定相应的加工技术规程。第八十四条 禁止使用有毒、有害物质用于防霉、防腐、防蛀；禁止染色增重、漂白、掺杂使假等。第八十五条 毒性、易制毒、按麻醉药品管理中药材的采收和产地加工，应当符合国家有关规定。第二节 采收管理第八十六条 根据中药材生长情况、采收时气候情况等，按照技术规程要求，在规定期限内，适时、及时完成采收。第八十七条 选择合适的天气采收，避免恶劣天气对中药材质量的影响。第八十八条 应当单独采收、处置受病虫草害等或者气象灾害等影响严重、生长发育不正常的中药材。第八十九条 采收过程应当除去非药用部位和异物，及时剔除破损、腐烂变质部分。第九十条 不清洗直接干燥使用的中药材，采收过程中应当保证清洁，不受外源物质的污染或者破坏。第九十一条 中药材采收后应当及时运输到加工场地，及时清洁装载容器和运输工具；运输和临时存放措施不应当导致中药材品质下降，不产生新污染及杂物混入，严防淋雨、泡水等。第三节 产地加工管理第九十二条 应当按照统一的产地加工技术规程开展产地加工管理，保证加工过程方法的一致性，避免品质下降或者外源污染；避免造成生态环境污染。第九十三条 应当在规定时间内加工完毕，加工过程中的临时存放不得影响中药材品质。第九十四条 拣选时应当采取措施，保证合格品和不合格品及异物有效区分。第九十五条 清洗用水应当符合要求，及时、迅速完成中药材清洗，防止长时间浸泡。第九十六条 应当及时进行中药材晾晒，防止晾晒过程雨水、动物等对中药材的污染，控制环境尘土等污染；应当阴干药材不得暴晒。第九十七条 采用设施、设备干燥中药材，应当控制好干燥温度、湿度和干燥时间。第九十八条 应当及时清洁加工场地、容器、设备；保证清洗、晾晒和干燥环境、场地、设施和工具不对药材产生污染；注意防冻、防雨、防潮、防鼠、防虫及防禽畜。第九十九条 应当按照制定的方法保存鲜用药材，防止生霉变质。第一百条 有特殊加工要求的中药材，应当严格按照制定的技术规程进行加工，如及时去皮、去心，控制好蒸、煮时间等。第一百零一条 产地加工过程中品质受到严重影响的，原则上不得作为中药材销售。第九章 包装、放行与储运第一节 技术规程第一百零二条 企业应当制定包装、放行和储运技术规程，主要包括以下环节：（一）包装材料及包装方法要求：包括采收、加工、贮存各阶段的包装材料要求及包装方法；第一百四十四条 本规范自发布之日起施行。