丁丙诺啡

新冠疫情促使mRNA技术快速发展的同时也使人们开始高度关注核酸药物这一领域。核酸药物包括反义核酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）、信使RNA（mRNA）、适配体（aptamer）、核酶(ribozyme)、抗体核酸偶联药物（ARC）等，是基因治疗的一种形式。除mRNA药物外，其他几种核酸药物，基本上都是由100个以内的核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸单链或双链组成，所以也称为寡核苷酸药物。与mRNA药物编码产生目的蛋白不同的是，寡核苷酸药物主要是通过碱基互补配对原则与DNA、mRNA或者pre-mRNA配对，通过基因沉默、非编码RNA抑制、基因激活等一系列机制来调节基因表达。已上市寡核苷酸药物化学结构（Nature reviews drug discovery）寡核苷酸药物对比于小分子药物及蛋白药物，具有多方面的优势，首先可根据目标靶点设计碱基序列，靶点明确、特异性强；其次寡核苷酸药物从转录后水平进行治疗，可选择的靶点丰富，特别是能覆盖蛋白质不可成药的靶点以及开发由基因缺陷导致的遗传性疾病的相关靶点；另外寡核苷酸药物由于序列短，可采用化学合成方法，完成目标序列的装配，并结合生物学测试筛选有效序列，能够避免盲目开发，节省研发时间。但是寡核苷酸药物在研发中也面临着诸多挑战。寡核苷酸在细胞外稳定性低，易被核酸酶降解，加上分子量及负电荷的因素，难以进入细胞，因此在研发过程中，使其保持稳定的结构以及能够有效递送的传递载体是主要考虑的两个因素。寡核苷酸核酸分子的改造主要包括磷酸骨架，碱基以及糖环的修饰，在改造中需要考虑多个因素，包括稳定性、药代动力学、碱基配对的亲和力等，最重要的是能够保留被功能酶及功能蛋白所识别的功能。因此，在前期研发过程中，需要对寡核苷酸进行精确的结构表征及定量。丹纳赫生命科学旗下SCIEX 的高分辨质谱ZenoTOF&trade 7600系统具有一系列对寡核苷酸进行分析的方案，可进行寡核苷酸的分子量分析并进行杂质检测，可对寡核苷酸进行碱基序列鉴定。由于Zeno TOF 7600具有EAD和CID两种互补的碰撞模式，不但能产生丰富的离子碎片信息，还会保留完整的核酸低丰度修饰信息。寡核苷酸分子量及碱基序列的检测高分辨质谱ZenoTOF&trade 7600系统另外，高分辨质谱ZenoTOF&trade 7600系统还能实现对寡核苷酸的定量分析，线性范围可达 5 ng/mL – 10000 ng/mL，可以完成寡核苷酸药物在研发阶段的药代及多种代谢产物同时鉴定及定量分析。在研发阶段，对于采用同一种仪器进行鉴定及定量，可避免定量方法转移时造成的方法优化时间浪费，可帮助用户加快研发进度。艾杰尔-飞诺美寡核苷酸定量分析前处理试剂盒高分辨质谱对寡核苷酸进行定量分析在寡核苷酸药物种类中，反义寡核苷酸由于是单链，分子量小，递送较其他寡核苷酸容易，且反义寡核苷酸功能多样，可上调或下调基因表达，成为研发罕见遗传性疾病药物中最关注的种类。为了帮助研究人员开发这类针对罕见遗传性疾病患者的ASO疗法，FDA还发布了指导这类ASO疗法非临床检测的指南。在已上市的寡核苷酸药物中，大部分都是用于治疗罕见遗传性疾病的反义寡核苷酸药物，特别是杜氏型肌营养不良，已经上市了针对不同基因位点的四款产品。药品名治疗疾病药物种类上市时间Fomivirsen巨细胞病毒视网膜炎反义寡核苷酸1998.8（已退市）Pegaptanib年龄相关性黄斑变性核酸适配子2004.12Mipomersen纯合性家族性高胆固醇血症(hoFH)反义寡核苷酸2013.1（已退市）Defibrotide肝静脉闭塞反义寡核苷酸2016.3Eteplirsen杜氏型肌营养不良（DMD基因外显子51）反义寡核苷酸2016.9Nusinersen脊髓性肌萎缩症 （SMN2基因外显子7）反义寡核苷酸2016.12Patisiran遗传性甲状旁腺素淀粉样变性小干扰RNA2018.8Inotersen遗传性甲状旁腺素淀粉样变性反义寡核苷酸2018.10Waylivra家族性乳糜微粒血症综合征反义寡核苷酸2019.5Givosiran急性肝卟啉症小干扰RNA2019.11Golodirsen杜氏型肌营养不良（DMD基因外显子53）反义寡核苷酸2019.12Viltolarsen杜氏型肌营养不良（DMD基因外显子53）反义寡核苷酸2020Lumasiran原发性高草酸尿症I型小干扰RNA2020Inclisiran成人高胆固醇血症及混合性血脂异常小干扰RNA2020Casimersen杜氏型肌营养不良（DMD基因外显子45）反义寡核苷酸2021.2.25已上市的寡核苷酸药物（根据网上资料整理）由此可见，对罕见病的诊断也非常重要，很多罕见遗传病是由几十甚至上百种突变引起的，而且不同区域的患者可能存在不同的基因变异位点，NGS是现在进行高通量基因检测的重要手段。丹纳赫生命科学旗下Integrated DNA Technologies（IDT）公司（中文名称：埃德特）是全球领先的NGS试剂供应商，其外显子捕获产品Exome Research Panel V2特别适合进行遗传性疾病的全外显子组测序，助力遗传性疾病的诊断。V2由 415,115 条单独合成且经过质控检验的 xGen Lockdown 探针组成。探针组跨越人基因组的 34 Mb 目标区域（19,433 个基因），并且覆盖 39 Mb 的探针空间（即由探针覆盖的基因组区域）。探针是使用全新的“捕获感知”(capture-aware) 算法进行设计的，并进行了专有的脱靶分析，确保实现完整的设计覆盖度。探针组中的所有探针均严格按照 ISO 13485 标准进行生产。每条探针均经过质谱法和双定量测量检验，确保探针的质量及在探针库中具有适当的代表性。IDT Exome Research Panel试剂盒

8月3日，赛诺菲宣布已与Translate Bio签订最终协议，赛诺菲将以每股38.00美元收购Translate Bio的所有已发行股份，价值约为32亿美元，此举可以看出赛诺菲加速布局mRNA赛道的野心与实力。 　　赛诺菲与Translate Bio的合作在2018年便已展开。2018年6月，赛诺菲和Translate Bio签订了合作和独家许可协议，以开发mRNA疫苗，该疫苗项目在2020年进一步扩大，以广泛应对当前和未来的传染病。基于此合作，赛诺菲和Translate Bio正在推进两项mRNA疫苗临床试验，一项是预计在2021年第3季度获得临床结果的COVID-19疫苗1/2期研究，另一项是预计在2021年第4季度获得临床结果的mRNA季节性流感疫苗1期试验。　　此次收购建立在赛诺菲成立首个mRNA卓越中心的基础之上。今年6月，赛诺菲投资4亿欧元成立mRNA卓越中心，用于加速与Translate Bio合作开发的疫苗mRNA组合研发。该中心将汇集约400名专业员工，整合各地研究团队，提升mRNA疫苗研发能力，以加速下一代疫苗的开发与交付。　　而至于此次被收购的Translate Bio，是一家处在临床阶段、致力于mRNA疗法开发的生物技术公司，该公司开发了一类新的潜在转化药物，用于治疗蛋白质或基因功能障碍引起的疾病，或通过产生保护性免疫预防传染病。Translate Bio主要致力于应用其技术治疗肺部疾病，在1/2期临床试验中，一种囊性纤维化的吸入治疗被评估为主要肺部候选药物，同时，其他肺部疾病研究项目也正在探索阶段。　　针对该项收购，赛诺菲首席执行官Paul Hudson说：“Translate Bio为我们的研究增加了一个mRNA技术平台和强大的能力，进一步提升了我们探索这项技术在开发一流疫苗和疗法方面的潜力。”　　此前，赛诺菲收购了Tidal Therapeutics，扩大了该公司在免疫肿瘤学和炎症疾病方面的mRNA研究能力，而此次对Translate Bio的收购，将进一步提升赛诺菲利用mRNA技术开发转化药物的能力。

随着国家对医疗卫生领域的投入不断加大，作为高技术产业的重要内容，生物制药也已成为新兴产业发展的重要领域，尤其是生物制药的自主创新能力正日益成为抢占新兴产业市场的重要手段之一。近日，法国赛诺菲-安万特制药公司(以下简称赛诺菲)与中国科学院上海生命科学研究院(以下简称上海生科院)签订了6000万美元(约合人民币4亿元)的专利许可合同，获得一项由上海生科院的蛋白抗肿瘤药物的发明专利许可。此事件在引人注目的同时，也让人产生了疑虑：上海生科院为什么不许可国内企业，加强自主创新与专利转化给科研单位带来的究竟是什么?为此，记者进行了调查。 　　中国企业难以承受巨额投入 　　“不是不选择中国企业进行许可，而是目前很多中国企业在研发上不愿意过多投入。”蛋白抗肿瘤药物研发课题负责人、上海生科院副院长吴家睿表示。 　　成本过高，的确是影响专利许可的一个重要因素。在采访中记者了解到，一般情况下，即使取得专利许可后，还需要4年到5年完成三期临床前实验，然后再经过4年到5年才能实现上市销售。据赛诺菲亚太区研发中心总裁江宁军透露，包括收购专利的投入，预计完成该新药上市的投入将超过2亿美元。 　　在新药研发中，最大的成本来自于其过高的失败率。一般新药的开发流程是基础研究、发现和筛选化合物、临床前实验、临床试验等，每一个环节都有可能失败。据了解，目前赛诺菲有48种化合物和疫苗处在研发阶段，其中肿瘤产品有11个。2009年赛诺菲累计终止了30个在研项目，其中包括几种已经进行到临床试验阶段的药物。按照所有投入测算，平均1个新药的成功要投入10亿美元，研发时间超过10年。因此，许多中国企业难以承受高昂的金钱和时间成本也就不难理解了。 　　目前，在世界范围内新药的研发日趋艰难，缺乏研发经费是其中重要因素，越来越多的跨国公司希望建立资源共享、风险共担的合作模式来降低风险成本，提高效率。据吴家睿透露，两年前赛诺菲与上海生科院建立战略合作关系，赛诺菲投入资金共同研发癌症、糖尿病和神经系统疾病领域创新药物。基于共同开发，赛诺菲比其他医药企业更容易获得上海生科院的许可。 　　从另一个角度看，赛诺菲在研发上采取了与中国权威科研机构合作，而非自建研发队伍，这样既节约了科研设备与人才，还可以避免前期风险。而对于我国科研机构来说，外来的资金投入和合作模式可以确保研发的可持续性，从而提高了研发的成功率，并激发科研单位自身的创新能力。 　　专利转化带来巨大市场价值 　　令赛诺菲不惜重金拿下此合约的原因在于，该蛋白抗肿瘤药物不仅是癌症治疗领域的突破，而且几乎适用于所有肿瘤类型。这项原始创新成果专利保护范围将涉及几十个国家和地区。据估算，如果成功上市销售，该药物可发展为一种癌症治疗领域“重磅炸弹”级的药物，每年销售额预计将达到10亿美元，且该药物具有“广谱性”，适用于包括肝癌等在中国高发癌种在内的所有肿瘤类别。此外，上海生科院之所以许可给赛诺菲，不只是因为其出价高，拥有坚实的研发基础和持久的投入也是必不可少的条件。 　　赛诺菲签订的6000万美元外加销售额提成的合约，是上海生科院在技术成果转移转化方面取得的重大突破，这在另一方面也体现了我国在知识产权管理和技术转移工作水平上有了提高。上海生科院通过几年的艰苦努力，已在国内率先建立起专业化的知识产权管理和技术转移工作体系及人才队伍，并成为上海市唯一的首批全国企事业知识产权示范单位。与此同时，上海生科院成立的盛知华知识产权服务有限公司，也被北京大学作为自己的知识产权与技术转移中心。据悉，2006年，上海生科院的专利转让合同金额只有1299万元，2008年就上升到1.2亿元，而2010年一个赛诺菲的合同就达到了4亿元，同时，合同到账金额也在逐年提升。 　　上海生科院知识产权与技术转移中心主任纵刚表示，知识没有标价，但市场价值是有标价的。好的专利应该为知识构建起一个巨大的潜在市场。知识产权的管理和运用与科技创新一样，需要完善的体制和机制，以及高度专业化的人才队伍，通过国际化的专业知识产权运作，才能使我国的知识产权在世界市场上拥有较强的竞争力。