低温合成过程

【科学背景】共价有机框架（COFs）是一类功能性材料，能够在能量转换和存储方面发挥作用。然而，尽管近20年的研究，对于它们的合成条件却缺乏统一的预测规则。这部分是由于对于形成的早期阶段的成核和生长的认识仍然不完整。为了解决这一挑战，科学家们需要一种能够在操作中进行研究的技术，以全面理解COF形成的动态过程。鉴于此，德国慕尼黑大学的Richard Martel & Emiliano Cortés等研究者在“Nature”期刊上发表了题为“Early stages of covalent organic framework formation imaged in operando”的最新论文。科学家们使用了干涉散射显微镜（iSCAT）技术，首次揭示了在COF合成过程中液液相分离的现象，这表明了溶剂在形成过程中的关键作用。利用这些发现，他们成功地开发了一种新的COF合成方案，在室温下进行反应，实现了对合成条件的有效设计。这项研究的结果揭示了溶剂在COF合成中的重要性，并为有理材料合成提供了新的视角和方法。【科学亮点】(1) 本研究首次利用干涉散射显微镜（iSCAT）技术进行了COF聚合和框架形成的操作内研究。这一技术在高速度（微秒/毫秒级）下结合了亚5纳米的灵敏度和高空间分辨率，使得能够观察到反应混合物中的所有物质，包括晶态、非晶态、液体/固体相。(2) 实验结果显示，COF的形成过程中存在液液相分离，表明常规COF合成中存在结构化溶剂，呈现为无表面活性剂的（微）乳液。此外，发现溶剂的作用不仅仅是溶解性，还通过将反应物和催化剂分隔开来起到了动力学调节剂的作用，从而影响COF的形成过程。（3）基于这些发现，作者成功开发了一种室温下合成COF的新协议，摆脱了之前合成中需要提高温度的限制。这项工作将框架合成与液相图连接起来，为合理设计反应环境提供了新的方法。【科学图文】图1：iSCAT是全面了解COF形成机制的有效工具。图2. 实时iSCAT图像在空间和时间上显示COF的形成，在添加催化剂后的毫秒内显示液-液相分离过程。图3. 常规碳纳米管合成中的溶剂结构。图 4：合理设计了COFs的室温合成方案。【科学结论】这项研究为理解和优化复杂湿化学过程（如COF合成）提供了新的科学启示。通过使用iSCAT显微镜直接成像，作者得以深入解析COF合成的多阶段过程，揭示了液液相分离等关键现象。同时，作者提出的IAC合成方案展现了在温和条件下合成框架材料的可靠途径，这为设计更高性能的COF材料提供了新的思路。此外，作者提出的通过液相图定制反应环境的策略不仅可以用于COF合成，还可以推广到其他材料的合成领域，为实现有理材料合成提供了可行性方案。这一研究还强调了利用光散射技术可视化反应过程的重要性，这为更深入地理解化学反应机制提供了新的方法。综上所述，本研究不仅为COF合成提供了新的合成策略和理解机制，还为湿化学过程的探索提供了新的科学思路和方法。原文详情：Gruber, C.G., Frey, L., Guntermann, R. et al. Early stages of covalent organic framework formation imaged in operando. Nature (2024).https://doi.org/10.1038/s41586-024-07483-0

/// 行业：天然/化学制药，材料，高校，科研合成化学（chemical synthesis），又称化学合成，合成化学是有机化学、无机化学、药物化学、高分子化学、材料化学等学科的基础和核心。而无机合成和有机合成领域更是核心中的核心。有机合成部分主要包括有机合成与路线设计、现代有机合成方法、绿色合成化学、仿生合成、药物中间体合成等。无机合成部分主要包括高温合成、低温固相合成化学、水热与溶剂热合成、无机材料的高压合成与技术、 cvd 在无机合成与材料制备中的应用、微波与等离子体下的无机合成、配位化合物的合成化学、簇合物的合成化学、金属有机化合物的合成化学、多孔材料的合成化学、陶瓷材料的制备化学、无机膜的制备化学、合成晶体等。德国ika提供适用于合成实验的经典方案 —— 耐受不同的工作环境和时间要求，安全稳定，经济高效。亦可在样品浓缩等前处理流程中广泛应用。合成路线挑战 1：合成时间长，往往需要过夜操作，安全性是第一考虑因素。挑战 2：合成步骤繁琐，有时先低温合成，再高温合成，间或需要投料，万一错过，所有材料报废。挑战 3： 对于一些要求更高是实验过程，需要实时记录合成过程温升，物料转相过程，或需编程等。挑战 4：在很多合成步骤中，单一温度并不能完成所有的步骤，有时还需要进行高温合成，如接近200度或以上。挑战 5：洁净实验室要求，加热介质如硅油到处都是，不好清洁，另外硅油使用久后闪点下降，高温合成有安全隐患。ika专家推荐rct basic：全球热销的加热型磁力搅拌器，技术持续创新，优异的控温精度，忠实地体现实际温度并避免温冲。始终如一的高品质和智能诊断功能，为长时间的加热反应提供安全保障。安全温度可调（50-360℃），独立温度监控回路。防护等级 ip 42，成熟工艺下具有极佳防尘防水性能的铸铁镀锌外壳。ika plate（rct digital）：真正为化学家打造的坚固磁力搅拌器，先进的铝镍钴永磁技术，确保卓越的温度稳定性和磁力感应，耳目一新钢化玻璃，显示屏快速响应，具有卓越的耐化学性能，ika smarttemp-确保反应及化学家安全，更集成定时和计时功能，声响预警，特别适合投料过程，到达时间提示用户，并且不会中断反应过程。“锁机键”可有效避免参数设定被意外改动。全新一代磁力搅拌器，更提供终身质保服务，免除用户后顾之忧。ret control visc：全球首创安全型加热磁力搅拌器，内置称重功能。清晰的tft屏幕方便设定各种参数，如扭矩变化，监控物料转相过程。 集成温度控制系统结合外接温度探针，可精确控制样品温度。可选配双头pt1000温度探针，可同时监控样品和介质温度，精确控温±0.2℃。不锈钢盘面，最高加热温度可达340°c，可实现快速加热。 rs232及usb 接口可连接电脑进行参数控制及数据 拷贝，同时usb接口可用于固件更新。“锁机键”可有效避免参数设定被意外改动。c-mag系列产品：一体成型无缝陶瓷盘面，抗化学腐蚀性能极好，盘面温度高达500度，可轻松实现更高温度的控制。可选c-mag hs7基本性或控制型，以满足用户不同的控制需求。合成反应加热块：可选配金属加热块，适配4 – 2000 ml容器（试管、圆底烧瓶等不同规格），加热块材质为经阳极化处理铝合金；并通过工艺优化，导热性能优异；可在保证加热效率的基础上最大限度的兼容不同品牌的玻璃烧瓶制品，规避玻璃器皿炸裂风险；浓缩路线挑战 1：实验室预算有限，实验空间拥挤。挑战 2：如果浓缩过快或有沸腾现象，可能会使目标分析物损失。挑战 3：很多蒸馏需要终点判断，减压蒸馏至定量，实验人员得寸步不离的守在仪器旁边，以便及时中止蒸馏。耗时，耗力，且容易出现失误。挑战 4：实验室充满异味？化学溶剂逃逸危害操作者安全。ika专家推荐rv 8 旋转蒸发仪： 经济高效型rv 8旋转蒸发仪，半自动升降把手操作轻松、简单、快速。把手集成人体触摸感应器和锁定键，可轻松调节蒸发瓶的浸入角度和高度，让日常繁重的工作变得更加舒适和安全。蒸发管双重锁定装置，未锁定状态现红色标识，直观的提示，规避安全风险。标配退瓶旋钮，集成蒸发瓶固定夹具，可在实验结束后轻松退瓶。rv自动控制型旋转蒸发仪：内置真空控制器，标配n920全自动速度调节真空泵，可以达到更精确的真空度，其微调控制功能可以防止出现真空度过高或不足的状况，对比阀控式蒸馏更提高蒸馏效率，有效避免浓缩过快的现象。rv10 自动控制型旋蒸专利定量蒸馏技术：通过监测进出水温差，并根据内置溶剂数据库中的参数，即可进行换算和控制。在蒸馏至所需体积时，自动停止蒸馏。特别适合避免蒸干实验需求。vss1 二次冷凝装置：可连接在真空泵之前，再次冷凝回收蒸馏物，可预防化学溶剂通过真空泵排放到实验室中。vc10 通用真空控制器：可兼容不同品牌的真空泵，精确控制真空度，内置溶剂数据库，实现全自动蒸馏，可集成软件，远程控制，具备定时功能。rc2 冷水机：高效循环冷水机，制冷功率高达400w。适用于低至 -20 °c 的制冷应用。速度控制式 peek 泵可以连续调节泵压和流速，保证及时冷却蒸馏物。

吉利德公司的广谱抗病毒药物瑞德西韦（Remdesivir），针对2019新型冠状病毒（2019-nCoV）显示了好的疗效。这一令人振奋的结果一经报道，即刻吸引了众多制药企业的关注。康宁反应器技术作为连续流技术的倡导者，从连续流技术的角度来看看吉利德Remdesivir的合成。图1：Remdesivir分子结构化学名：(2S)-2-ethylbutyl2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopyrrolo [2,1f] [1,2,4] triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxy tetrahydrofuran-2-yl)methoxy) (phenoxy) phosphoryl) amino) propanoateCAS号：1809249-37-3当下，国内很多药企也纷纷将目光聚焦到了Remdesivir，不少企业和研发机构已经开始立项开发此药。甚至连化学中间体商也加入了这股热潮。合成路线图:Remdesivir合成为Nature2016年报道的第二代合成方法，实验室可放大至百克级。共6步反应，收率分别为40%，85%，86%，90%，70%，69%，中间体6合成需要两步，收率分别80%，39%。化合物3的合成是低温有机强碱加成反应，该步反应收率低，放大困难。而微通道在此类反应展现了很强大的优势，有潜力来解决这类问题。图4：化合物4的合成化合物4的合成，可以用连续流的方式进行。为此，Gilead在中国也申请了专利（CN107074902)。该氰基化反应，采用连续流反应器，温度控制在-40℃，而釜式工艺中需要降温到-78℃。在化合物6的合成中，第一步反应先合成化合物9，该取代反应极易发生二取代而造成选择性降低。连续流可以精准控制反应物料摩尔比及反应温度，在一定程度上提高反应选择性。纵观Remdesivir合成，有多步反应使用了低温。而低温反应在工艺放大过程中，普遍存在着控制难，收率低等问题。康宁微通道反应器，模块化设计，相比于传统釜式反应，具有100倍传质效率，1000倍换热面积，精确控制停留时间。特别适用于非均相反应、放热量大、具有安全风险以及小试工艺无法放大的反应。参考文献：Nature, 2016, Doi:10.1038 /nature 17180 pages381–385微通道连续流技术作为化工研发和生产的一项技术创新越来越受到重视。它在很大程度上改善物料的传质和反应的放热情况，提高反应的安全性及中间体的不稳定性，从而在反应选择性和收率上与传统釜式反应相比具有明显优势。当进行有机金属类化学反应时，通常有两种过程机理如下图1所示。控制有机锂中间体的稳定性作为内温函数 （IT）和停留时间（τ）第一种机理从上图1中a）曲线可以看出在反应进程中在亲电试剂猝灭前增加芳基锂中间体的半衰期来延长停留时间（最多分钟）。在这种情况下，混合效率起次要作用。停留时间（反应）可以被很好地优化，最大化地转换芳基卤化物为相应的芳基锂中间体。这类反应通常可以在反应器中在-78°C进行放热的卤素和锂的交换，然后用亲电试剂在-78°C下偶合。第二种机理是对于极快速反应（反应时间小于1秒），如图1中b）曲线所示，相反侧重于瞬时、高效混合和停留时间较短的反应。在这种情况下，反应时间是由准绝热条件下的混合时间和相变条件来决定。这种类型的操作通常在微反应器中进行，通过快速捕获不稳定芳基锂物种避免其分解。有各种文献报道的例子显示在反应时间小于1秒尺度上化学合成，如不稳定芳基锂中间体的生成与具有功能性亲电试剂结合生成新奇，令人印象深刻的新型化学品。对于金属有机类型的反应，微通道连续流反应器可以在低温下很好地控制反应温度及有机锂试剂及底物的混合。基于微反应器高效混合及精准控制反应温度的优点，可以在药物研究的不同阶段快速提供少量或批量的产品。再如图3所示，变换不同的亲电试剂和底物，可以得到不同的偶合产物。微通道反应器可以作为一个药物开发和批量生产的强有力的工具，因为其独特的混合和换热及温度精准控制的功能，为新奇药物的开发打开了一个新的窗口。康宁研发型反应器平台开发的工艺到康宁工业化生产无放大效应，可以更快、更好地应对市场的需求。康宁公司不仅对低温有机强碱反应经验丰富，对其他类型反应也有很好的经验。比如Remdesivir合成的最后的一步（水解反应），康宁在其类似底物的反应中展现了很大的优势，收率得到了大幅度的提升。如您想了解更多成功案例，欢迎来康宁反应器技术有限公司深度交流。参考文献：Org. Lett. 2016, 18, 3630?3633康宁反应器技术康宁生产和销售系列微通道反应器；• 为客户提供研发平台整体方案，协助客户进行工艺筛选和工艺开发；• 提供连续流微反应技术培训及售后服务；• 为客户进行研发工艺论证，提供工业化可行性方案• 为客户定制工业化整体方案并加以实施；• 为教育系统提供教学设备教师培训，提供合作交流机会；• 为园区化工企业提供连续流技术培训；协助园区进行本质安全教育；康宁与世界最领先科技持续公司密切合作，打造化工、医药企业的研发和生产的前瞻性可持续创新技术。康宁反应器技术有着10年的工业化业绩，积累了大量工艺开发及工程放大经验，可有效地帮助客户实现这一革命性创新带来的价值。用心做反应既是康宁微通道反应器通道设计的写照，更是康宁反应器团队多年来坚守的职业操守。