安全性

光安全性评估是一个综合过程，涉及光化学特性、非临床研究数据以及对人体安全性的评估。这一评估的目的在于确定是否有必要采取风险最小化措施来预防人类的不良事件。光毒性(光刺激)是指光反应性化学物质引起的急性光诱导组织反应；光过敏是指由光化学反应后形成的光产物(如蛋白质加合物)引起的对化学物质的免疫介导反应。《ICH协调指南 药品的光安全性评价S10》根据人用药品技术要求国际协调理事会(ICH)发布的《ICH协调指南 药品的光安全性评价S10》（ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE, PHOTOSAFETY EVALUATION OF PHARMACEUTICALS, S10），如果一个化合物需要阐明其光毒性，则应具备以下关键特征：① 吸收光为自然光线（波长范围为290-700 nm）；② 吸收紫外/可见光后产生反应物质；③ 在光暴露组织（如皮肤、眼睛等）有足够的分布。如果不满足这些条件中的一个或多个，化合物通常不会产生直接的光毒性。《化妆品安全评估技术导则》皮肤光毒性试验评价化妆品原料和/或风险物质引起皮肤光毒性的可能性；皮肤光变态反应试验可评估重复接触化妆品原料和/或风险物质，并在紫外线照射下引起皮肤光变态反应的可能性。《化妆品新原料注册备案资料管理规定》申请注册或进行备案的化妆品新原料，原则上应当提供以下毒理学试验项目资料，可以根据申报注册或进行备案新原料的用途、理化特性、定量构效关系、毒理学资料、临床研究、人群流行病学调查以及类似化合物的毒性等情况，增加或减免相应的毒理学试验项目，其中包含：④ 皮肤光毒性试验（原料具有紫外线吸收特性需做该项试验）；⑤ 皮肤光变态反应试验（除情形6外，原料具有紫外吸收特性时需提交该项试验资料）。◆ 光安全性评价流程 ◆图1 光安全性评价流程图表1 光安全性评价检测方法汇总《化妆品安全评估资料提交指南》指出，根据原料的化学结构特点，对原料进行充分分析或测试能够证明其不具有紫外线吸收特性的，可豁免对皮肤光毒性的评估。例如，在290nm-700nm波长范围内的摩尔消光系数（Molar Extinction Coefficient, MEC）小于1000L/mol/cm，则该物质的光反应性较低，不足以引起皮肤光毒性。◆ 以水杨酸己酯为例 ◆2024年7月29日，欧盟消费者安全科学委员会SCCS发布了《关于水杨酸己酯的科学意见附录SCCS/1658/23 - 0-3岁儿童接触》，开放征求意见截止日期至2024年9月23日。图片源自SCCS官网文件中根据紫外/可见(UV/Vis)光谱、体外数据和体内数据评估了光刺激/光致敏性终点。相关实验与结论如下：①紫外光谱分析(RIFM (Sears)，2014)紫外/可见光谱(OECD TG 101)显示，水杨酸己酯在290-700 nm之间有显著的吸收峰，吸光度峰值在305 nm处，并在330 nm时返回基线。290 ~ 700 nm波长的摩尔吸收系数高于光刺激效应的关注基准(1000 Lmol-1cm-1)。② 体外3T3细胞(RIFM (Harbell)，2002)在3T3中性红摄取(NRU)光刺激试验中测试了水杨酸己酯。通过比较有UVA照射和没有UVA照射的IC50值来计算光刺激因子。结果表明，水杨酸己酯不具有光刺激性。未观察到光刺激反应。③ 小鼠研究(RIFM (Urbach)，1975)将未稀释的水杨酸己酯(20 ul)涂于无毛突变小鼠背部区域，暴露在长弧氙灯和荧光黑光灯下。分别在4、24、48、72和96小时评估反应。在照射阳性对照部位观察到光毒性反应。无反应辐照或未辐照的试验材料处理部位均观察到水杨酸己酯无光毒性。④ 小型猪研究(RIFM (Urbach)，1975年)根据上述小鼠试验的相同程序，用未稀释的水杨酸己酯(20 ul)对两只小型猪进行试验，也未观察到光毒性。⑤豚鼠(RIFM (Learn)，2003) 在两组远交白化无毛豚鼠中评价水杨酸己酯的光刺激作用。将0.3 ml水杨酸己酯按0%、5%、10%、50%和100%的比例溶于二乙基苯甲酸乙酯(DEP):乙基苯甲酸乙酯(EtOH)=3:1的溶液中进行试验。受试物给药和紫外线照射后立即、1/4小时，1/2/3天进行临床观察。水杨酸己酯不会引起光刺激引起的皮肤变化。⑥豚鼠(RIFM (Learn) 2003) 两组远交系白化无毛豚鼠暴露于水杨酸己酯(50%和100%)中未观察到光过敏。将0.3 ml用DEP:EtOHl=3:1配制的水杨酸己酯施用于颈部，动物颈部暴露于紫外线辐射约2.25小时。在给药和/或UVR暴露4小时后对这些位点进行评分。根据研究结果，水杨酸己酯不被认为是光过敏原。⑦人体研究（RIFM（Potrebka），2004）对56名受试者（41名女性和15名男性）进行光刺激潜能研究，水杨酸己酯（0.3%、3%和30%溶于DEP:ethanol=3:1的溶液中）施用于每个受试者的背部，然后用UVA和UVB照射，未辐照部位作为对照，评估受试物的刺激潜力。在UVA和UVB照射1、24、48和72小时后评估反应。未观察到任何反应。 根据现有的体外、体内和人体数据，最终可得出结论↓水杨酸己酯不具有光毒性或光致敏性。

前段时间，有关转基因的话题引起了广泛关注。转基因作物为何会引发如此大的关注度?转基因作物到底安不安全?带着疑问，《科学时报》记者专访了中国科学院院士、中国植物生理学会理事长许智宏。 　　许智宏认为，人们之所以对转基因作物的质疑如此强烈，其实是因为利用转基因技术来进行作物育种的历史毕竟较短，公众对转基因还缺乏基本的了解。而科学家有责任用公众能明白的语言把转基因讲清楚。 　　批准安全生产证书不等于商业化 　　《科学时报》：2009年年底，国家刚刚批准了三个转基因农作物品种。这是否意味着，这三个转基因品种将进入商业化发展阶段? 　　许智宏：在今年的政府工作报告中专门提到了“实施好转基因生物新品种培育科技重大专项”，说明转基因研究已引起了国家高度重视。 　　不过，尽管国家已正式给转植酸酶基因玉米和转基因抗虫水稻颁发了生产应用安全证书，但它作为新品种进入商业化生产之前，还须通过正常的品种审定顺序，这个顺序不是一两年就能完成的。此外，它还必须开展大量的田间试验，通过审定，然后推广到一定的面积，最后才是大规模生产，这至少需要三五年左右的时间。 　　人们对转基因缺乏基本了解 　　《科学时报》：生物学界还在研究转基因主粮对人体是否存在潜在风险，而社会上对转基因作物仍有很大争议，也是出于安全性的问题。您对此怎么看? 　　许智宏：不能笼统地讲转基因作物是否安全，关键是看转的什么基因，所以必须一个基因一个基因地去讨论，就像我们不能因为牛奶、鸡蛋出了问题就否定整个食品行业。1996年，从美国第一批批准的转基因作物品种推出以后，至今已有14年时间，目前还未发现有安全性问题。至今已有29个国家种植转基因作物，去年全球种植面积已达1.34亿公顷。从作物种类而言，主要是玉米、大豆、棉花、油菜等。以大豆为例，目前全世界种植的大豆中约3/4的面积是转基因大豆，美国作为全球大豆的主要生产国，转基因大豆的面积已达90%左右。 　　转基因的安全性问题主要体现在两个方面：一是对人是否安全，这属于食品安全的范畴 二是对环境是否安全。这是两个不同的概念。从对转基因的生物安全性检测来讲，也需要由不同的部门开展工作。 　　首先，对已经研发出来的转基因作物品种，如新近我国批准的转基因抗虫水稻、转植酸酶基因玉米，都要做有关食品安全方面的各种试验，测试对人体是否可能有害，是否有过敏反应，还要看其营养成分等方面是否有变化。 　　其次，是看所试验的特定转基因作物对环境生态的影响，比如转的抗虫基因除了杀死害虫以外对有益的昆虫有没有影响，对生物多样性是否有影响。 　　对老百姓来讲，一般会首先关注转基因作物的食品安全性问题。我个人觉得，截至目前，不少人仍对转基因作物缺乏基本的了解，一听到抗虫基因、毒蛋白，就开始怀疑它是不是对人体有毒。其实，抗虫毒蛋白只对部分昆虫有毒，有很强的专一性。就像现在的转基因棉花、转基因水稻里的抗虫基因所产生的抗虫毒蛋白，它只对鳞翅目害虫有毒性，这方面已经做过大量的毒理试验。 　　这个抗虫毒蛋白并不是从转基因作物才开始使用的，人类知道这个抗虫蛋白已几十年了。所谓“BT”，其实就是一种细菌——苏云金杆菌的缩写。科学家早就发现这种细菌在其芽孢中生产一种可起到抗虫效果的晶体蛋白，以前人们是通过发酵生产把它作为生物防治药物用于农业，拿到田间去喷，但其缺点是很不稳定，一下雨很易被雨水冲刷掉而失效。现在，科学家只是让植物自己生产这种晶体蛋白杀虫。 　　我国现在有40%多的污染源来自农业，像长江、太湖、滇池的污染很大部分就是由农业污染造成的，主要是我国使用了太多的农药、化肥。我国农药使用量全球第一，2005年就达140万吨，而1990年才用了不到30万吨。我年轻时曾在棉花地里工作过。当时，每年因农药使用不当或过量导致中毒、死亡的情况时有发生，因为棉花的病虫害很严重，而喷洒农药都是在最热的夏天，而且棉花在生长过程中要多次喷洒农药。种植抗虫转基因棉花后，不用喷那么多农药，这其实也是对环境的一种保护。而转基因的棉花地里也会播种非转基因棉花，或在周围种植其他作物，给昆虫提供繁殖后代的机会，以减少对生物多样性的影响。 　　一些人认为转基因植物对生物多样性不利，也只是通过一两个假设的例子推出来的结论，并没有确实的科学研究依据。现在，人们仍对转基因的基本科学知识了解不够，所以才会产生种种误解。这只能通过更多的科普宣传，使公众了解转基因技术和转基因作物是怎么回事。科学家应该通过合适的方式，用公众明白的语言，增强人们对转基因作物的了解。 　　《科学时报》：有人认为，转移的基因是否会在自然界中扩散并繁衍复制，从而造成难以逆转的生态后果，破坏生态平衡，影响生物多样性。您对这个问题有什么看法? 　　许智宏：我想不会，科学家们只不过是用了一个细菌的基因使转基因水稻、玉米达到抗虫的目的。 　　例如，现在，科学家发现了一种外来物种——褐飞虱，对稻米危害很严重。科学家希望通过转基因的办法，寻找其他生物物种中是否存在能杀死这种害虫的基因。武汉大学与华中农业大学的专家已经在一种野生水稻中发现了这种基因，他们正在开展相关研究，希望能将这种基因转移到我们需要的水稻中去。 　　其实，育种学家每天都在进行品种间、近缘种间，甚至远缘种间的杂交，把有用的基因从一个品种、一个种转向另一个品种或另一个种，并通过漫长的选育过程，培育新品种。人类农业的发展，从某种意义上讲，本身就伴随着减少生物多样性。例如美国在大规模推广双杂交玉米后几乎垄断了玉米的种植。我们现在吃的蔬菜最多的是什么?大白菜、卷心菜、菜花、番茄、黄瓜等等。这些种类占绝对优势是因为它们适合大规模生产，从这个意义上来讲，现代化农业总是倾向于更适合大规模种植、高产、优质、抗病虫害的物种、品种，使人类从开始时吃的几千种植物逐步到现在常吃的不过百十来种植物。 　　由于意识到这种生物多样性的丧失对未来农业的影响，科学家已认识到保护植物种质资源的重要性。比如，我国已在中国农科院设立了国内最大的农作物种质资源库。另外，在中科院昆明植物所建立了野生种质资源库。保留这些物种，可以在我们需要的时候使用，因为野生植物或作物的近缘野生种中有不少有用的基因仍有待开发利用。 　　解决未来的粮食安全必须依靠转基因 　　《科学时报》：能否谈谈转基因作物在保证粮食安全方面起到什么样的作用? 　　许智宏：发展转基因技术培养新品种的目的就是为了农业的可持续发展，确保粮食安全。未来人口的增长对粮食安全构成很大的挑战。温家宝总理的政府工作报告中提到，到2020年，要增加1000万吨粮食。说实在的，每年要增产1%的粮食都是件很困难的事情，因为我们的耕地还在减少，即使要维持现在的产量，也必须依靠科技的进步，依靠品种改良。中国在解放以后，大概是10年换一批农作物品种。因为农作物品种的寿命是有限的，害虫在不断演化，自然环境也在改变，人们的需求也在改变，只有不断更新品种，才能确保粮食产量的稳定，满足人们不断增长的需求。 　　到2050年，世界人口估计将增长约30亿，从现在的61亿增加到90亿，而且气候也在发生变化，全世界那么多干旱地区，自然资源在不断减少，科学必须走在前面，考虑我们的农业到2050年要满足大约90亿人口的需求。 　　不过，通过转基因技术提高农作物的产量、达到抗虫效果，只是发展转基因技术的第一步，也是比较容易做到的。科学家现在还在考虑如何通过转基因技术使农作物更有效地利用土壤中的氮、磷肥，提高农作物的抗旱能力，使农作物更有效地利用水资源。 　　此外，科学家更感兴趣的是，除提高产量外，如何使转基因作物有更好的品质，营养成分更好。例如，全世界以吃大米为主的地区，如非洲、亚洲南部，也包括中国以吃大米为主的南部地区，由于大米本身缺少维生素A，许多人因此都患有夜盲症、脚气病。菲律宾已批准的到2012年推广的“金色大米”，就是通过转基因技术，将胡萝卜素形成的几个基因转到水稻中去，使水稻的胚乳里合成胡萝卜素，大米也因此会变成金黄色，胡萝卜素作为维生素A原使大米可以满足人们对维生素A的需求。另外也有很多研究旨在改良食用油的组成，使之更加有助于人类的健康。 　　《科学时报》：转基因作物与杂交水稻都有提高粮食产量的目的，能否谈谈相对于杂交水稻，转基因作物的优势在何处? 　　许智宏：多少年来，育种学家梦寐以求的事情，就是人类可以按照我们的需求定向地培育人们需要的品种，但是这太难了。一个新品种的培育通常要10年甚至更长的时间。加上在栽培植物中缺少一些特别的种质，比如对特定病虫害的抗性材料。因此，科学家的眼光转向野生植物，希望找到有用的基因转到栽培种中。例如中国工程院院士袁隆平等科学家创建的杂交水稻，就是利用海南的普通野生稻中发现的一株天然雄性不育株(简称“野败”)，以它做母本，用栽培稻连续回交获得栽培稻的雄性不育系，再通过一系列的选配种，才制成现在生产上用的杂交稻。中科院院士李振声创制的小偃系列小麦新品种，是小麦和长穗偃麦草杂交后代经系统选育，两者发生基因重组后把抗病等优良性状基因转入小麦而培育出的新品种。 　　用杂交的方式能培育出新的品种，但是很耗时间和功夫，需要育种学家在田间对杂交后代成千上万株植物进行挑选、杂交、回交，耗费大量的人力和时间。一个新品种的出现往往需要10年甚至更长的时间。袁隆平等从1960年7月首次发现天然“野败”，到1973年正式宣告我国籼型杂交水稻“三系”配套成功，就花了十几年时间。 　　两个品种在杂交的时候，可能把好的性状整合到一起，但同时也可能把不好的性状一起带进去，这是没法控制的，就像爸爸妈妈很漂亮，未必生出来的孩子就一定很漂亮。 　　杂交育种，本质上是利用天然的有性生殖过程把有用的基因从一个物种或品种转到另一个物种或品种，但转移过程是随机的，把有用的基因转移了，同时也可能把不好的基因转过去了，那就再通过不断地选育来获得所需的育种材料。而用转基因技术，科学家就可以在实验室操纵基因，把需要的基因搬到所需要的农作物中去。基因工程的目标就是使人们更有目的地培育人类需要的品种。其实这个品种只是增加或者改造了一个我们需要的性状。例如，植物中有些成分会让人体过敏，通过基因工程，可以把过敏原去掉，使之有利于人们的健康。 　　为人类谋利益是科学家的责任 　　《科学时报》：目前对转基因的指责，还在于人们对围绕转基因作物形成的一个庞大利益共同体的质疑，质疑的对象既包括某些跨国公司，也包括相当部分从事转基因研究的科学家。人们质疑，对于转基因问题，这些科学家并不能保证他们的观点是客观、公正的，您如何看这个问题? 　　许智宏：我不这么认为。从本质来讲，科学家开展科学研究是为人类谋利益的，这是科学家的社会责任。不能因为某一件事情就怀疑整个从事这方面研发的科研共同体。 　　不过，这也说明开展转基因研究工作需要有第三方，像从事环保的人、从事生态的人，而不是作转基因研究的人自己来说他是否有问题。 　　当然，国际上可能有几个大公司垄断市场的情况，这并不是转基因出现之后才有的。在中国，转基因的科技专项都是由政府支持的，尽管也有一些企业在投资，但最终最大的受益者还是农民，从这个意义上说，这有很大的公益性。例如我国的抗虫转基因棉花种植已占到全国棉花种植面积的68%，产量增加了，农民收入增加了，农药使用少了，减少了对环境的危害，人们得到了实实在在的好处。 　　我觉得还是让事实说话。美国种植转基因作物这么多年来，已逐步被人们所接受，现在美国正在考虑加速转基因作物的审批环节。印度比我国开始得晚，但发展非常迅速，去年转基因作物的种植面积已达840万公顷，而我国去年是370万公顷。 　　就中国来说，中国对于转基因作物的管理已建立了一套严格的规则和条例。关键问题是，现在的管理都是“多头”，各个部门都在管，究竟听谁的，科学家们都感到很困惑。因此，应当对转基因工作有更为规范的管理，至少可以做到在转基因品种释放到市场以前是在一个可控范围内。同时，全社会都应采取科学、理性的态度来对待转基因品种的研发和应用。

《化妆品中可能存在的安全性风险物质风险评估指南》发布 　　为指导开展化妆品安全性评价工作，国家食品药品监督管理局组织制定印发了《化妆品中可能存在的安全性风险物质风险评估指南》，对化妆品中可能存在的安全性风险物质的含义、风险评估基本程序、评估资料的提交形式、风险评估资料要求等进行了明确。 　　附：关于印发化妆品中可能存在的安全性风险物质风险评估指南的通知 各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）： 　　为指导开展化妆品安全性评价工作，我局组织制定了《化妆品中可能存在的安全性风险物质风险评估指南》，现予印发，请遵照执行。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　国家食品药品监督管理局　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　二○一○年八月二十三日 　　　　　　　　　　　　　　　 化妆品中可能存在的　　　　　　　　　　　　　 安全性风险物质风险评估指南 　　一、化妆品中可能存在的安全性风险物质的含义　　化妆品中可能存在的安全性风险物质是指由化妆品原料带入、生产过程中产生或带入的，可能对人体健康造成潜在危害的物质。 　　二、风险评估基本程序　　（一）危害识别：根据物质的理化特性、毒理学试验数据、临床研究、人群流行病学调查、定量构效关系等资料来确定该物质是否会对人体健康造成潜在的危害。　　（二）危害特征描述（剂量反应关系评估）：分析评价该物质的毒性反应与暴露之间的关系。对有阈值的化学物质，确定“未观察到有害作用的剂量水平（NOAEL）”或“观察到有害作用的最低剂量水平（LOAEL）”。对于无阈值的致癌物，可根据试验数据用合适的剂量反应关系外推模型来确定该物质的实际安全剂量（VSD）。　　（三）暴露评估： 一般可通过申报化妆品的产品类型和使用方法，结合化妆品中可能存在的安全性风险物质的含量或检出量，在充分考虑可能的化妆品使用人群（包括特殊人群，如婴幼儿、孕妇等）的基础上，定性和定量评价化妆品中可能存在的安全性风险物质对人体可能的暴露剂量。　　（四）风险特征描述：确定该物质对人体健康造成危害的概率及范围。对具有阈值的物质，计算安全边际（MOS）。对于没有阈值的物质（如无阈值的致癌物），应确定暴露量与实际安全剂量（VSD）之间的差异。 　　三、评估资料的提交形式　　申请人可按以下两种形式提交化妆品中可能存在的安全性风险物质评估资料：　　 （一）申请人通过危害识别，判断产品中不含可能存在的安全性风险物质的，可以提交相应的承诺书。承诺书应当陈述申请人对产品进行危害识别的分析过程及该产品不含可能存在的安全性风险物质的理由等。　　（二）经危害识别后申请人认为产品中含有可能存在的安全性风险物质的，则应当提交相应的风险评估资料。 　　四、风险评估资料要求　　我国化妆品相关规定中已有限量值的物质，不需要提供相关的风险评估资料；国外权威机构已建立相关限量值或已有相关评价结论的，申请人可以提供相应的安全性评价报告等资料，不需要另行开展风险评估。　　申请人提交的风险评估资料，应包括以下内容：　　（一）化妆品中可能存在的安全性风险物质的来源。　　（二）可能存在的安全性风险物质概述，包括该物质的理化特性、生物学特性等。　　（三）化妆品（或原料）中可能存在的安全性风险物质的含量及其相应的检测方法，并提供相应资料。　　（四）国内外法规或文献中关于可能存在的安全性风险物质在化妆品和原料以及食品、水、空气等介质（如果有）中的限量水平或含量的简要综述。　　（五）毒理学相关资料：　　1.化妆品中可能存在的安全性风险物质的毒理学资料简述，至少包括是否被国际癌症研究机构（IARC）纳入致癌物。　　2.参照现行《化妆品卫生规范》毒理学试验方法总则的要求，提供相应的毒理学资料摘要。根据可能存在的安全性风险物质的特性，可增加或减少某些相应项目的资料。　　（六）风险评估应遵循风险评估基本程序，结合申报产品的特点进行。风险评估报告应包括具体评估内容及其结论。　　（七）配方中含有植物来源原料的,对于仅经机械加工后直接使用的植物原料，应当说明可能含有农药残留的情况；对于除机械加工外，需经进一步提取加工的植物来源原料，必要时，也应说明可能含有农药残留的情况。　　（八）在现有技术条件下，能够降低产品中可能存在的安全性风险物质含量的有关技术资料，必要时提交工艺改进的措施。　　上述风险评估的相关参考文献和资料包括申请人的试验资料或科学文献资料，其中包括国内外官方网站、国际组织网站发布的内容。 　　五、风险评估资料的审评原则　　（一）对于申请人提交承诺书的，应对产品中是否含有与《化妆品卫生规范》规定的禁用物质等相关的可能存在的安全性风险物质及其依据进行审评。 　　（二）对于申请人提交风险评估资料的，应对其完整性、合理性和科学性进行审评：　　1.评估资料内容是否完整并符合上述有关资料要求，不能完整提供的应有合理说明；　　2.资料来源是否可靠，所提供资料是否为试验、检测报告或公开发表的科学文献；　　3．可能存在的安全性风险物质来源是否清楚，该物质的理化特性、生物学特性是否明确，是否提供该物质的含量及相应的检测方法，必要的毒理学评价资料，风险评估过程和评估结论等；　　4.依据是否科学，资料是否充分，关键数据是否合理，分析是否科学、符合逻辑，结论是否正确。　　（三）经审评认为承诺书存在问题的，审评专家应根据化妆品监管相关规定提出具体意见及其相关依据。申请人应当在规定的时限内提供不含可能存在的安全性风险物质的依据或相应的风险评估资料。　　（四）随着科学认识的发展，国家食品药品监督管理局可对已经批准或备案的化妆品中可能存在的安全性风险物质有关的风险评估资料进行再审评。