药品中杂质检测方案(液相色谱仪)

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案例一 SFC 技术成为默沙东符合 GMP 药品研发和生产的分析方法 沃特世(Waters)公司于2012年3月推出了超高效合相色谱(Ultra Performance Convergence Chromatography"，UPC@)是基于超临界流体色谱(SFC)的技术原理，但针对超临界流体的特性进行了全新优化设计的分析型 SFC仪，该产品突破了原有超临界流体色谱的技术瓶颈(如系统压力波动大，低比例助溶剂的传输精度低，稳定性、精密度、重现性、灵敏度低等)，其卓越的性能更是帮助制药企业将这一绿色、节能、高效的分析方法应用于法规依从性。由于 ACQUITY UPC20的出色性能，2015版中国药典附录收录了 SFC 法，而全球知名的跨国制药企业在 ACQUITY UPC推出后不久就将 SFC 应用于 GMP分析方法，如下即是默沙东制药的实际案例。 mi运行时间-验证，中间体分析，实时监控，放行 -快速方法平衡 -SFC环境以及使用的添加剂和缓冲盐产生低的柱压 -适合水敏感化合物 低成本-绿色技术 -低流动相和添加剂使用一减少有机试剂消耗 -更安全一无可燃物(减少防暴环节) -低废液排放、降低废液处理成本 ACQUITY UPC系统 表1.用于方法评估的典型分析特性 USP37， 基本信息/第1225章药典规程的验证1 SFC 灵敏度研究：0.05%的微量杂质，信噪比大于10。 SFC离离度研究：正相方法只分离出一个杂质且分离度较差，SFC 方法可分离出四个杂质并实现基线分离。 SFC 专属性准确度研究：不同低含量杂质的回收率测试均远超过标准要求。 Analytical Performance for Spiked Recovery of MR-1 Spiked impurity (%) Recovery(%) Criteria Recovery (%) 0.10 97.8 >85% 0.15 107.1 0.24 101.8 SFC重复性研究：小于0.1%杂质的重复性测试远低于 25% 的标准要求，主成分重复性测试远低于0.5%的标准要求。 Inter-Analyst Assay Repeatability for MR-1 Analyst Minor("RSD%)(<0.1%杂质) CriteriaMinor，RSD%) Major(RSD%) Criteria (Major，RSD%) 1 3.83 25% 0.04 ≤0.5% 2 5.31 0.04 *每名分析人员制备9份单独的样品进行实验 (n=9) mSFC 精确度研究：小于0.1%杂质的精确度测试远低于0.1%的标准要求，主成分精确度测试远低于0.5%的标准要求。 Inter-Analyst Precision and Absolute Analyst Differences (A) for MR-1 Analyst Minor Precision(Area%)(<0.1%杂质) MinorInter-AnalystPrecision(A) Inter-AnalystPrecisionCriteria(A) MajorPrecision(Area%) Major Inter-Analyst Precision (A) Inter- AnalystPrecision Criteria (A) 1 0.055 0.006% <0.1%(minor) 99.63 0.07% <0.5%(major) 2 0.061 99.70 案例二 SFC 与反相色谱方法色谱柱筛选比较：完成6种不同色谱柱筛选反相方法需要4小时， SFC 方法只需要26分钟。 SFC 灵敏度研究：非常低的基线噪音 0.014mAu，可得到低的检测限和定量限 SFC分离度研究：反相方法只只离出2个杂质， SFC 方法可分离出三个杂质。 SFC 重复性研究：连续96针进样，保留时间和峰面积均显示很好的重现性。 mSFC方法耐用性研究：改变色谱条件均显示良好的分离度，说明 SFC方法有很好的耐用性 ：Piffcrentcolumn lotsi Lot AA R=2.92c=1.56o.5 2 2.5 3Lot 2 八 尺=22.90=1.5505 45 25 d) Modifier composition!27%MeOH R=3.13 a=1.390 0.5 1 1.5 2 2.5 3R=2.3033% MeOH 0 0.5 1 1.5 2 a=1.432.5 3 b) ：Flowrate：2.3 mnL/minR=3.06ar==1.61 0.5 1.5 2.5R==2.733.7 mnL/mir ct=-11.560.5 5 2 2.5 3 e) ：Backpressureregulator； R=3.30110 bar a=1.72 0 0.5 .5 2 2.5 3 R=2.68190 barc=1.63 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 c) ：_Solumn temperature：35°℃ R=2.85八 c=1.600s 2 2.5八=2.85 1.540.5 2.5 MR-2的外消旋体 向 MR-2中加标浓度为10%的对映体 小结 默沙东制药已经将 SFC 技术作为符合多个手性药物 GMP的分析方法，从方法的灵敏度、重现性、稳定性、分离度、效率等多方面而言，相对于 LC都有很大的提升。默沙东全球化学制药工艺研发部总监曾提到， FDA 对于 SFC 方法持非常积极的态度，默沙东对其每个方法均进行了全面的验证，并向 FDA 提交了全面的申报资料， SFC 方法顺利通过了 FDA的审批。 扫一扫，关注沃特世微信 THE SCIENCE OF WHAT'S POSSIBLE. Waters， The Science of What’s Possible， UPC’ 和 ACQUITY UPC是沃特世公司的注册商标。Ultra Performance Convergence Chromatography 是沃特世公司的商标。其它所有商标均归各自的拥有者所有。 Sample SFC HPLC t2 R， R/tz 0 t2 R， R，/t MR-1 1.50 3.4 1.66 0.47 1.50 17.0 1.60 0.08 MR-2 1.48 2.4 1.66 0.67 1.47 5.2 1.63 0.35 MR-3 1.481.50 7.0 2.851.71 0.410.75 1.48 12.2 1.78 0.150.05 MR-4 2.3 1.50 28.0 1.71 对四种不同的默克 (Merck) 研发化合物进行手性 SFC 和 HPLC分析得到的色谱效率参数 目前的进展-可执行 GMP 测试 -灵敏度 -进样重现性 -稳定性 -更轻松的筛选流程 分离效率-优势 -运行时间比 HPLC更短 -更加出色的杂质分离度