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第1楼2008/03/13
3 分子印迹固相萃取技术
3.1 分子印迹固相萃取(molecularly imprintedbased Solidphase extraction)
MIP具有从复杂样品中选择性吸附目标分子或与其结构相近的某一族类合物的能力,非常适合用作固相萃取剂来分离富集复杂样品中的痕量被分析物,克服医药、生物及环境样品体系复杂、预处理繁琐等不利因素,达到样品分离纯化的目的。自1994年Sellergren首次报道在SPE中使用MIP材料以来[13],分子印迹固相萃取技术(MISPE)在国外已被广泛研究和应用,国内期刊也有相关的文献报道[14,15]。
与常规SPE一样,MISPE将微量MIP(通常为50~500 mg)填充入萃取柱中使用。整个萃取过程包括预处理、加样、除杂质和洗脱4个步骤,均需用到相应溶剂,如图1所示。MISPE的每一个步骤均以溶剂为中心展开,在MISPE的实际应用中,各种溶剂的优化选择是最主要的工作。
加样之前对MISPE柱进行预处理,可以创造一个与样品溶剂相容的环境。在MISPE柱反复使用时,还用于除去洗脱步骤后柱中残留的极性洗脱液。常用样品溶剂或非极性溶剂对柱进行预处理,如果溶剂极性较大,加样时柱中保留的预处理溶剂将干扰MIP对底物的选择。
加样时溶解样品的溶剂原则上应采用非极性或低极性的溶剂,以减弱其对MIP中识别位点与底物分子相互作用的干扰。但受样品本身溶解性的限制,有些样品本身溶剂极性较大或只溶于极性强的溶剂。随着样品溶剂极性的增加,保留在萃取柱中的底物量将会减少,从而造成MISPE选择性萃取能力的下降。另一方面,为避免MIP的溶胀现象,样品溶剂在能保证良好溶解性的情况下最好与制备MIP所用溶剂一致,以防止MIP刚性结构和孔穴受破坏,影响印迹效果[16]。MIP对底物的保留除了特异性吸附之外,不可避免会存在较弱的非特异性吸附,在通常采用单一溶剂过柱即可消除非特异性吸附;当非特异性吸附较强时,使用混合溶剂可以削弱MIP中非特异识别位点作用,效果比单独使用单一溶剂好[17]。
加样后,须使用清洗溶剂除去柱中残留的样品及被MIP吸附的基质和杂质。通常使用的溶剂与溶解样品的溶剂一致。然而,当样品中的物质(杂质)与MIP非特异识别位点之间的作用较强,则需要在不破坏底物在聚合物中特异性吸附的同时,增加溶剂的极性,以明确区分底物特异识别位点的作用与杂质非特异识别位点的作用[18,19],增强选择性。在选择性萃取后,需使用适当的洗脱剂把底物从萃取柱上洗脱出来,一般使用极性较强的洗脱剂如甲醇等。还可在溶剂中添加少量酸或碱,如三氟乙酸和三乙胺等试剂[20],洗脱时采取如微分脉冲洗脱等辅助的手段 [21,22],以增强洗脱效果,缩短洗脱时间。
由于MISPE技术节省溶剂,洗脱液的体积较小(mL级),浓度较高;基质和干扰物质少,纯度较高,可以直接注入GC、HPLC等仪器进行样品分析。这样可以节省样品预处理后萃取液浓缩所耗费的时间,避免浓缩过程中产生二次干扰,而且能够降低检出限,提高分析的精度和准确性。为提高效率,还可将MISPE与HPLC等装置在线联用[23,24]。
3.2 分子印迹固相萃取技术的应用
水、土壤等环境样品中微量与痕量污染物及药物的检测,一般均包含分离与富集等前处理过程。据统计,将近50%的环境样品处理采用固相萃取,特别是水样。一些极性强的农药在疏水性的C18键合固定相上保留很弱,不能与极性干扰物分离。在这种情况下,C18键合固定相不适于用作固相提取,而MIP能够将干扰物质与待测物分开。因此,具有很好的应用潜力。Masque等[23]以4硝基酚为模板制备MIP,对水样中4硝基酚进行固相萃取。结果表明,MISPE与HPLC在线联用,可以选择性地将4硝基酚与样品中其它物质分离,与传统的萃取材料相比,MISPE的选择性高,可用于富集环境中的微量污染物质。Bjarnason等[24]分别以MIP、C18为萃取材料对三嗪类除草剂进行固相萃取。用C18作萃取材料,存在大量杂质,干扰后续色谱分析;而使用MIP后富集倍数能达到100倍,且几乎不存在杂质干扰。
在生物样品分析中,许多内源性物质的存在使得样品净化成为不可缺少的步骤,而MISPE在生物样品的净化中显示了其优越性。MISPE对于尿、血清、血浆及各组织中有毒有害物的测定取得了进展。传统方法测定茶碱时存在较大的干扰,Mullett等[25]利用MISPE对血浆中的茶碱进行定量测定,可快速准确地测定血浆中的茶碱含量。Zander等[20]采用不同材料为萃取剂对尼古丁及其氧化产物进行固相萃取,其中MIP对底物具有高选择性的富集能力,回收率高且稳定;而使用NMIP和C18作萃取剂,只有很低且相对不稳定的回收率。
Andersson在使用MISPE分离富集血浆中布比卡因时,以传统的液液萃取法及采用C18的SPE法为对照,实验表明使用MIP后,SPE的选择性和富集效率大为提高[18]。
MIP独特的选择性使得MISPE可应用于药物分析中被分析物的分离与富集。周杰等[15]选用抗菌药物甲氧苄氨嘧啶MIP为SPE萃取剂,在40 nmol/L的生理浓度下,富集倍数35.7,回收率达91.7%,而NMIP却无富集能力。Andersson等[26]采用MISPE对药物sameridine进行固相萃取,在萃取过程中存在渗漏现象,为此他们采用与sameridine结构相似的物质来制备MIP,有效克服渗漏对痕量药物检测产生的干扰。表1摘录了部分近年来发表的关于MISPE技术应用研究的文献。
在分子印迹技术应用领域中,MISPE是目前唯一实现商业化的领域,有广泛的应用前景,但其进一步的发展还面临一些关键问题必须解决。模板分子渗漏是MISPE急需解决的问题。在合成MIP时需要加入相对大量的底物作为模板分子,但合成后清除MIP中全部模板分子十分困难,通常有大约5%的模板分子残留[41]。而MISPE用于测定的样品有时仅含pg~ng级的痕量或超痕量分析物,因此聚合物中若有1%的模板分子没有被清除并在萃取时渗漏,对测定会产生较大干扰。目前较好的解决方法是合成MIP时采用结构和分析物非常类似的物质为模板分子[18,26],能有效解决模板分子渗漏问题。但目前仅有少数分析物能找到合适结构类似物,从根本上解决模板分子残留及渗漏的问题尚待于深入研究。
由于MIP识别位点的非均匀性,在样品处理时特异性和非特异性吸附同时存在。当MISPE和色谱仪器联用时,模板分子流出峰存在拖尾现象,甚至在少数实验中MIP会吸附结构与底物不相近的化合物[42]。可能的原因是MIP中较多非特异性吸附位点的存在、结合位点的不均匀性以及不规则的分子印迹聚合物颗粒等因素。通过在色谱分析中采用梯度洗脱改善峰形;调整功能单体与模板分子的比例,适当降低功能单体用量,以减少非特异性吸附位点;采用悬浮聚合法、种子溶胀法、沉淀聚合法及表面印迹法合成表面、大小均一的球状MIP,降低MIP结合位点及填充的不均匀性,可望使问题得到解决。
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4 分子印迹固相微萃取技术
MIP具有特异选择性的优点使之非常适合作为SPME的涂层材料,可将MIP的高选择性与SPME技术操作简便、易自动化的特点结合在一起,不仅SPME获得了更高的选择性,能够更高效地从复杂样品中分离富集目标分子,清除基体干扰,从而降低检出限,提高分析的精度和准确性。
目前报道的分子印迹固相微萃取(MISPME)有两种形式:(1)管内MISPME,即将一定粒度的MIP装填到毛细管柱内作为预处理柱。Mullett等[43]将心得安管内MISPME装置与自动进样器串联起来,接到六通阀上。加样时,样品由自动进样器注入该毛细管进行萃取;进样时,流动相流经毛细管,分析物洗脱后与流动相一起进入色谱柱中分析。此装置可以简化几种β阻断剂的样品处理及色谱分离过程,与其它管内SPME材料相比,提高了对心得安的选择性和灵敏度,检出限为032 mg/L,用于测定尿液样品时,重复性好,RSD小于5.0%。管内MISPME除装填式外,将往原生式管内MISPME方向发展,即在管内合成MIP,通过控制交联度和合成条件,在柱内产生一定的孔隙度,由于MIP无须粉碎及装填,不会破坏“空穴”结构,不存在装填均匀性问题,萃取容量和选择性将更高,原生式分子印迹毛细管电泳柱的研究对这方面的工作可以起到很好的借鉴作用[44]。(2)与商品化的SPME装置类似,把MIP涂布在SiO2纤维表面,将这种MIP涂层SiO2纤维头安装在SPME手柄上,可实现与色谱装置的在线联用。表1 近年发表的MISPE技术应用研究(略)
Koster等[45] 将MIP键合到SiO2纤维表面用于提取加标尿液中的brombuterol分子,结果表明,不管是制备MIP涂层纤维,还是萃取操作,均具有较好的重现性。虽然MIP涂层纤维对样品水溶液的萃取是非选择性的,但通过在萃取后用适宜的有机溶剂清洗,可以获得很高的选择性。由于较多生化类分子含有环状刚性结构以及较多羟基、胺基、羧基等官能基团,与功能单体间易产生氢键、离子键作用等分子间相互作用力,可用于MIP合成。所以MIP涂层纤维可以扩展SPME技术在生物分析中的应用。更有意义的是,将SPME与MIP技术结合在一起,可以集高选择性分离、富集、进样步骤于一体,可以深入了解在不同条件下,分析物和印迹聚合物中活性位点的相互作用,也可以研究萃取容量、分析物竞争吸附及不同有机溶剂对萃取性能的影响。
5 分子印迹膜分离技术
基于膜的化学分离是在工业领域涌现的一个快速发展的研究方向,其目标是开发一种膜,能够选择性地传输特定目标分子,而对其它的分子不传输或与特定目标分子相比传输速度非常低。对生物膜而言,选择性传输是通过由受体信号控制的载体及通道来实现的。人工合成的膜可以分为3种基本类型:无孔、微孔和大孔膜。对于无孔膜。溶液扩散是其实现传输的主因,而后两种膜,对物质的传输和分离主要取决于孔的筛分作用[46]。这些孔(通道)的表面或内部如果存在特异性结合位点将有利于提高传输的选择性。分子印迹膜(MIM)即是这么一种结合了微孔筛分作用和分子印迹特异性吸附能力的膜。除了筛分作用外,由于膜对目标分子的特异性吸附及由此而来的对扩散通道更高的接近能力,MIM能传输特定的底物分子,对MIM的研究正成为分子印迹技术领域的热点。
1990年,Piletsky等[47]首次报道了对分子印迹膜分离的研究。该膜可用于核酸组分的选择性传输。Wang等[48]采用相转化法制备了茶碱的分子印迹膜,对茶碱的吸附量远大于咖啡因。这表明在相转化的过程中,MIP“记忆”下了茶碱分子的形状。Hong等[49]也制备了茶碱的MIM,对茶碱和咖啡因的研究得到了类似的结果,透气性实验表明茶碱MIM中的孔道可以选择性结合与传导底物茶碱分子,而对咖啡因分子则不行。Petcu等[50]合成的普鲁泊福MIM可在3 min内实现普鲁泊福的萃取、解吸工作,对加标血样的测试结果表明方法有良好的线性和特异性,薄膜易于制备且可重复使用。目前报道的分子印迹膜分离研究的分子还包括腺嘌呤[51]、三嗪类除草剂[24,52]、四环素[53]、辛可宁[54]、色氨酸[55]、雌甾醇[56]等。
基于分子印迹技术制备的分离膜为分子印迹技术走向规模化和商业化树立了很好的示范。该类分离膜不仅具有处理量高、容易放大等特点,而且对目标分子具有很高的吸附选择性和容量,可用于样品的富集、回收或是去除杂质等。但MIM的实际应用仍然受到限制。首先,制备重现性好、高度交联的MIP,并且要求即簿又稳定是非常困难的;其次,即便横跨MIM的多孔传输主要或完全取决于印迹过程,此时选择性虽高,但会导致进入和穿透MIM的物质传输效率非常低,达不到实际应用的要求。因此,必须对MIM制备方法进行改进和完善,否则,MIM分离的实际应用将非常困难。
MarxTibbon等[55]使用光致异构功能单体部花青丙烯酸酯来制备色氨酸的MIM,在无光线照射时,该膜可正常传输色氨酸;而在有光线照射时,功能单体发生异构化,MIM中色氨酸的结合位点失去了选择性识别能力,从而通过控制光线实现了对膜传输的“开关”操作。Yang等[56]采用溶胶凝胶技术制得分子印迹碳纳米管薄膜,对雌甾醇有很强的特异选择性,可用于分离生化样品中的雌甾醇。由于碳纳米管没有聚合物高度交联的网状结构,可以解决模板分子洗脱及渗漏的难题。
除用于膜分离外,还可作为固相萃取材料。Piletsky等[57]在商品化的多孔聚丙烯膜上利用光致接枝共聚作用得到了高渗透性的MIM,合成过程如图4所示。可用于三嗪类化合物的固相萃取快速预富集,通过简单的微量过滤即可用于测定水样中的三嗪类除草剂。Sergeyeva等[52]则在亲水性聚乙二烯超滤膜表面通过光致接枝共聚作用得到以特丁通为模板的MIM,其选择性远大于结构类似物如三嗪、dometryn等。由于在多孔材料表面接枝共聚合成MIM,保证了MIM的高渗透性,对底物分子的吸附/解吸过程可在1~2 min内迅速完成。
6 结 语
分子印迹技术仍存在一些问题有待于进一步解决:(1)结合位点的作用机理、传质机理仍然不够清楚,从分子水平上更好地理解分子识别过程仍需开展大量工作;(2)由于目前MIP制备方法本身存在合成时须使用大量模板分子的问题,导致模板分子渗漏现象难以得到根本解决,限制了分子印迹技术在痕量分析中的实际应用。因此,有必要在MIP制备方法上做更多的探索性工作。(3)目前多数MIP中识别位点与模板分子之间的分子间作用力以氢键为主。当用于生物、环境样品等水相体系的前处理时,其识别过程会受到水等强极性溶剂干扰,在水溶液或极性溶剂中进行分子印迹和识别仍是一个难题。由于合成MIP的功能单体、交联剂种类有限,对模板分子的选择有一定的限制,使得分子印迹技术难以满足实际应用的需求。MIP在水相体系中的应用及各种特殊功能单体、交联剂的开发合成有待于大量研究工作的开展。MIT在液相微萃取、微孔膜液液萃取、支持液膜萃取等前处理技术中的应用,与溶胶凝胶技术等结合用于样品前处理,应用领域从小分子拓宽到大分子如蛋白、核酸、多糖等也是分子印迹样品预处理技术今后研究的主要方向。
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分子印迹固相萃取及其应用
蔡亚岐, 牟世芬
摘要: 系统地介绍了分子印迹固相萃取的原理、特点、发展现状及其发展趋势, 并重点对分子印迹固相萃取技术在环境和生物样品前处理中的应用作了较详细的综述。共引用文献100 篇。
关键词: 分子印迹固相萃取; 环境样品; 生物样品; 样品前处理; 综述
分子印迹固相萃取及其应用
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一种高选择性固相萃取吸附剂——分子印迹聚合物
胡树国 李礼
摘 要 固相萃取是对样品富集、分离的一种有效方法,因而得到广泛应用。分子印迹是近些年发展起来的新技术,由于分子印迹聚合物具有高的选择性,被应用于环境、药物、生物、食品等样品的分析。本文介绍了固相萃取和分子印迹技术的原理以及两者结合用于固相萃取的过程,对近10 年来国内外分子印迹聚合物应用于固相萃取的研究工作进行了总结和评述,并对其将来的发展进行了展望。
关键词 固相萃取 分子印迹 富集 在线 离线
一种高选择性固相萃取吸附剂——分子印迹聚合物
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分子印迹技术在固相萃取中的应用与展望
刘耀驰
摘 要 20 世纪90 年代以来, 具有构效预定性、特异识别性和广泛实用性等特点的分子印迹技术在异构体及手性分离、化学仿生传感器、模拟酶催化、膜分离及固相萃取等领域的研究较多. 固相萃取技术作为一种比液液萃取更好、更快速、更简便的分离技术, 是近30 年来才快速发展起来的. 以印迹聚合物作为固相萃取填料是分子印迹技术最具应用前景的一个方向. 对分子印迹技术及固相萃取技术的基本原理及方法进行了简单介绍, 并着重介绍了近年来分子印迹技术在固相萃取中的应用, 如环境样品分析、药物分离与分析、生物与临床医学检测等, 并对两种技术结合取得的成果、面临的问题及应用前景进行了展望.
关键词 分子印迹技术 固相萃取 分离技术
分子印迹技术在固相萃取中的应用与展望