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【论坛原创之星】：毒理学中多毒算“毒”

  • 高卧东山
    2008/08/18
    • 私聊

生命科学仪器综合讨论

  • 毒理学也许正在经历一场前所未有的变革。

    自从天才的传奇人物Paracelsus定下了Dose makes the poison的基调后，毒理学——这门古老而年轻、简单又复杂的学科——就始终围绕着剂量-反应相关的核心问题展开。直到一个名叫Calabrese的年轻科学家2003年在Nature上发表了题为Toxicology rethinks its central belief的评论后，整个学术界为之震动。


    图1 剂量-反应关系 （Caroline Hadley, 2003）
    (A) 阈值模型, (B) 线性非阈值模型(LNT), (C) 倒U型模型 和 (D) J型模型.

    传统上，人们认为毒物对受试生物的效应是与暴露剂量单调相关的（如图1A和图1B），这可能源于数千年的经验累积。到了19世纪，某些实验却表明毒物在低剂量下却可能表现出相反的效应，例如极低剂量的苯酚（常用杀菌剂）不仅不能杀菌，反而对真菌的生长有一定促进作用。这种现象后得名Hormesis（中文可译为“毒物兴奋效应”），显示在剂量-反应关系图上，就是倒U型（图1C）或J型（图1D）的双相剂量-反应模式。但在Calabrese之前的很长时间里，人们并没有对Hormesis投入过多的关注，或许是单调相关的观念太深入人心了吧。然而，时局总是会被出色的人物所打破。Calabrese没有受到主流观念的影响，在对双相剂量-反应模式进行了十余年的潜心研究后，终于大声宣布：Hormesis不仅是客观存在的，更是普遍存在的。事实上，J型或倒U型才是剂量-反应曲线的真实形状！

    Hormesis的概念一俟提出，即在多个领域内产生了轰动性的影响。其中最实用的最受人关注的领域，首推风险评价和风险管理。我们生活中所接触的ADI（每日允许摄入量）、MRL（最大残留限量）等概念，多半来自于毒理学等科学方法的实验数据和风险评价中估算得出的安全阈值。以权威性极高的USEPA的剂量-反应估算模型为例。在USEPA现行风险评价程序中，剂量-反应估算广泛采用的即图1A的阈值模型（适用非致癌效应）和图1B的非阈值模型（适用致癌效应和电离辐射，但此模型现也陷入争议）两类。因为两者的本质均为剂量-效应单调相关；故而只要低于某一特定临界剂量（EPA称之为RfD，即“参考剂量”），暴露就被认为是安全的。而Calabrese认为，Hormesis的存在很可能源自生物进化中的适应机制；因此，对化学品环境残留过于严格的要求不仅毫无必要，而且可能丧失适宜含量对生物体原有的有益影响。管理机构必须调整现有惯例，获取化学品安全剂量限值的最优化范围。

    可以想见的是，反对的声音也绝不罕见，有相当部分的学者担心Calabrese对Hormesis的估计过于乐观。他们认为之所以会出现双相剂量-反应的情况，也完全可能由多种效应重叠、多种暴露并存、受试生物易感性差异等非机理性原因所导致。另外，部分学者指出，刺激并不代表有益，要求管理规章更改为时尚早。即便真的需要调整，也应该是对现有标准的加强而非放松。一个典型的例证来自2002年Berkeley大学Hayes小组的惊人发现。他们声称0.1ppb浓度下的阿特拉津致使两栖类产生了明显的雌雄同体特征，而美国对阿特拉津的饮用水限量为3ppb！尽管这个实验结果其未其他实验组重现，但由于事关重大，还是引起了USEPA等部门的高度重视。

    最后，请允许我做一次预言家：不管Calabrese对Hormesis的论断最后能否被验证，它给已许久未有波澜的毒理学带来的冲击已经不容忽视。如果我们把眼光从纠缠于Hormesis本身的正误中释放开来，就会发现当前围绕的Hormesis的诸多怀疑和争议，本身就暗含着否定毒理学原有秩序的惊人能量。不破不立，正如上世纪初那场伟大的物理学革命，伴随旧体系灭亡的往往是人类认识上的巨大进步。要想弄清多毒算“毒”这个困扰了人类千百年的问题，我们还需要更多的突破勇气和创新精神。

    （后记：本文应该算是一篇小的comment，内容不是仪器方面的而是理论方面，不过为响应论坛号召参与奥运原创活动。受能力和时间所限，本文较为简单，也有所保留；但毕竟字句都是本人亲出，希望大家尊重原创，请勿转载，谢谢）
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    +关注 私聊

  • 日出看日落

    第1楼2008/08/19

    好帖子 人是不能满足于现有的理论的
    随着认识的增加 会发现越来越多的理论是有缺陷的
    我们应该时刻关注着 认识人自身也是一件很重要的工作

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  • 面对面想你

    第2楼2008/08/19

    真不容易啊，多毒算毒，这真是一个复杂的问题！

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    +关注 私聊

  • 大陆

    第3楼2008/08/19

    自然中真正非常完美的线性非常少见的，
    越是在极端的情形下，如非常少或非常小或临界点附近，非线性越突出。

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    +关注 私聊

  • 何当奇

    第4楼2008/08/19

    我觉得吧，这个帖子内容非常好，完全可以加精华。但是帖子标题还是不太对题。
    我本来以为是评判毒性大小的问题，本身在农药和化工品方面有些接触。但是进来一看发现不是那么回事。
    毒理模型的建立，跟其它模型一样，永远都不是那么容易。例外总有的，但是只要能代表大部分，就是个好的模型。

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  • shuh2007

    第6楼2008/08/19

    同感.

    redanqi 发表:我觉得吧，这个帖子内容非常好，完全可以加精华。但是帖子标题还是不太对题。
    我本来以为是评判毒性大小的问题，本身在农药和化工品方面有些接触。但是进来一看发现不是那么回事。
    毒理模型的建立，跟其它模型一样，永远都不是那么容易。例外总有的，但是只要能代表大部分，就是个好的模型。

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  • ydedward

    第7楼2008/08/20

    内容很实用,谢谢!

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    +关注 私聊

  • 石榴花

    第8楼2008/08/20

    大赞一个

    看标题还以为只是泛泛的谈一些有毒物质呢。
    我觉得这篇原创给我印象深刻是因为，对基础理论的新突破介绍。
    这对于很多行业应该都有启发吧，比如说环保指令方面的很多要求，也是基于旧的线性模型规定的。

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  • atlas

    第9楼2008/08/20

    外行进来学习新东西!

    在这一判别标准前,不知治疗性药物和农药等纯粹的毒药是否处于同等地位?对人体而言,对血液、心脏和大脑的毒性作用阈值是否一样？

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  • 何当奇

    第10楼2008/08/20

    治疗性药物，是否就是医药？
    合成医药和合唱农药一样，都应该属于化学治疗范畴。虽然治疗的对象不一样。。
    农药也不能纯粹说就是毒药，这个还是要区分开的。农药的毒性，是依据试验动物，主要是大小鼠来判定的。中国，美国，和 WHO的分级标准都不太一样，一般情况下都是以急性经口经皮LD50大于2000时判定为低毒。
    但是依据US EPA说法，只要是农药，都是有毒性，都不能说无毒。即使 大于10000，一般还是要按照最低毒性等级农药来进行安全操作。
    这点在 EPA label编写要求中的first aid中可以看到说明。

    atlas 发表:外行进来学习新东西!

    在这一判别标准前,不知治疗性药物和农药等纯粹的毒药是否处于同等地位?对人体而言,对血液、心脏和大脑的毒性作用阈值是否一样？

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