【分享】药物代谢的计算机模拟 (Modeling of Drug Metabolism)

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2010/06/17

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生命科学仪器综合讨论

药物从体内消除(elimination)主要有两种方式，即代谢(metabolism)和排泄(excretion)。代谢是大部分药物从体内消除的主要方式。药物的代谢反应大致可以分为氧化(oxidation)、还原(reduction)、水解(hydrolysis)和结合(conjugation)四种类型，氧化、还原和水解为Ⅰ相代谢，结合反应为Ⅱ相代谢。有些药物可以同时通过几种反应类型进行代谢。

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第1楼2010/06/17

肝脏代谢(Hepatic Metabolism)

肝脏是药物的主要清除器官，肝脏清除分成肝脏代谢和胆汁排泄两种方式（图1）。肝脏富含药物Ⅰ相代谢和Ⅱ相代谢所需的各种酶，其中以P450酶最为重要。P450酶是由多种类型的P450酶所组成的一个大家族，根据氨基酸的排序的雷同性，P450酶可以分为不同几个大类，每个大类又可以细分成几个小类。在人体中重要的P450酶有CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP3A5（图2）。P450酶存在有明显的种属差异，药物在动物和人体内的代谢途径和代谢产物可能是不同的。多态性(polymorphisms)是P450酶的一个重要特征，是导致药物反应的个体差异的一个重要原因。所谓的多态性，是指同一种属的不同个体间某一P450酶的量存在较大的差异。量高的个体代谢速度就快，称为快代谢型(extensive metabolizer)；量低的个体代谢速度就慢，称为慢代谢型(poor metabolizer)。人体内许多P450酶表现出多态性，其中以CYP2D6和CYP2C19的多态性最为典型。另外，P450酶具有可诱导和可抑制性。也就是说，P450酶的量和活性会受到药物（或其他外源物）的影响，可能会影响药物本身的代谢，并可能会引起代谢性药物相互作用。

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第2楼2010/06/17

肠壁代谢(Intestinal Metabolism, Gut Metabolism)

近年来研究发现许多药物在小肠吸收后通过肠壁时被代谢，从而导致药物的生物利用度降低，这种肠道的首关效应已引起相当重视。肠道内壁的上皮细胞从绒毛(villi)的低端移动到顶端后脱落，这个过程中上皮细胞逐渐成熟，整个过程大约需要两三天时间（图3）。肠壁中药物代谢酶主要分布于成熟的上皮细胞内，其中绒毛尖端活性最强。目前已经在肠壁中发现许多种类的代谢酶，如CYP26、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5等, 其中以CYP3A4的含量最高。许多临床常用的药物为CYP3A的底物，可以在肠壁内代谢。肠壁代谢是造成许多药物口服生物利用度偏低的重要原因之一。

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第3楼2010/06/17

代谢模型(Modeling & Simulation)

常见的体外代谢试验采用肝细胞(hepatocytes)、肝切片(liver slices)、肝微粒体(liver microsomes)和组合酶(recombinant enzymes)。这些酶的系统各有其优点和缺点，比如说肝细胞具有完整的细胞结构，比其他系统更能代表体内的代谢，但是新鲜的肝细胞往往比较难得到；组合酶比较容易得到和保存，但是不同批的酶的含量和活性往往会不同，得到的代谢数据不一定能反映体内的代谢。

应用体外代谢数据及代谢模型，可以模拟和预测药物的肝脏代谢和肠壁代谢。使用外推法可将体外代谢数据转换成肝的内在清除率(intrinsic clearance)（图4）。代谢模型如well-stirred model 可将内在清除率转换成清除率。所谓的well-stirred model，是把肝作为一个房室，即假设药物在肝脏内是均匀分布的。文献中有其他代谢模型的报道，如parallel-tube model，dispersion model等。相比之下，well-stirred model简单而实用。在计算过程中，应当注意血液-血浆之间的转换。通常情况下文献报道的清除率为血浆清除率。其中涉及到一个重要的参数，即血液-血浆浓度比(blood-to-plasma concentration ratio)。

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第4楼2010/06/17

非线性代谢(Nonlinear Metabolism)

通常情况下药物的消除速率是恒定的，但有时候药物的剂量会影响其消除速率，也就是说，药物的消除速率呈现剂量依赖性(dose-dependent)，也可以说是浓度依赖性(concentration-dependent)。许多因素可以导致非线性代谢(nonlinear metabolism)，如机理性抑制、酶的诱导、酶的饱和性。机理性抑制和酶的诱导下药物的消除速率还会呈现时间依赖性(time-dependent)，在药物相互作用中有详细介绍。在这里我们主要介绍由酶的饱和性所引起的非线性代谢。

酶促反应速率可以用米氏方程(Michaelis-Menten equation)来描述：V=VmaxCu/(Km+Cu)，其中Vmax代表酶促反应最大速率，Km代表相应的米氏常数(Michaelis constant)，Cu代表酶部位游离药物浓度。当Cu<Km时，代谢速率就会下降并受到药物浓度的影响，这就是由酶的饱和性所引起的非线性代谢。这种情况下，应用微分方程可以描述药物非线性代谢的动态过程：d(Cut)/dt=-VmaxCut/(Km+Cut)，这里Cut代表在时间t的酶部位游离药物浓度。