【第三届原创参赛】微生物发酵放大研究

楼主作品不完整啊！！期待继续补充和完善
在完成之前暂时不收录在参赛作品列表中！由于是最后一个月参赛了~~所以楼主一定要在月末之前补充完整哦~

1.2.1、培养条件的优化

优化的主要目的是尽可能地提高产量，该过程可从实验室规模的纯化工艺开始，采用最少量的现有质控工具来定量和评估产品质量。发酵程序影响杂质类型，进而严重影响下游加工(DSP)的功效。同样，发酵条件能够决定目的蛋白是以可溶性形式还是以不溶性形式存在，这进一步影响DSP和纯化产品的质量和产量。在高产菌株中，超量产生也能造成某些因子耗竭，而这些因子对于维持蛋白质的良好构象是必需的。因此，发酵条件的优化必须与提纯工艺的优化同步进行，因为它们之间彼此相互影响。发酵工艺和DSP开发人员之间的交流质量是工艺放大成功的关键之一。

影响发酵工艺放大的因素包括传代次数、突变的可能性、培养液的灭菌、温度和pH调节的质量、振荡、通气量和压力。进行工艺放大的最好方法是首先将要达到的最终生产规模的培养条件缩小至中试规模。当扩大规模后，培养液将变得越来越不均匀。对于大型发酵罐，在反应器的某些局部区域内氧处于耗竭状态。

1.2.2、发酵罐的比拟放大

在化学工程中，比拟放大的基本方法一般是首先找出表征所要放大的系统的各种参数，将它们组成儿个具有一定物理意义的无因次参数，并建立它们之间的函数式，然后用试验的方法在试验设备里求得此函数式中所包含的常数和指数，此关系式即可用作与此设备几何相似的大型设备的设计。但微生物发酵过程中可以受到控制的因素很少，他们对发酵过程的影响也不十分清楚。因此发酵罐的比拟放大的可靠性比化工上比拟放大的可靠性要差许多。现在发酵罐的比拟放大一般采用以下方法:

1、以体积溶氧系数为基准的比拟放大法

2、以单位体积输入功率相等为基础进行放大

总之，对发酵罐的比拟放大，要考虑的因素很多，但影响较大的因素主要有三个:搅拌叶转速N、搅拌叶直径D、通气量Q。

举例： 放大过程的影响因素——传质

传质是生物反应器设计所需考虑的最重要的影响因素之一, 特别是对于那些伴随反应而传质是控制步骤的过程。对于细胞培养来说, 氧、营养物和代谢产物的传质及分布情况十分重要。

在1970年初, 人们才意识到对于反应器放大问题, 并不应仅仅考虑溶氧传质问题, 而还应该考虑如下一系列问题:(1) 体积传热效率；(2) 混合效率；(3) 剪切问题, 例如搅拌器叶端速率；(4) 表观气速问题, 例如引起“液泛现象”。

对于特定的发酵系统, 任何一种因素都可能是最关键的反应器放大控制因素, 忽略其中任意一个都可能导致放大失败。

二、发酵过程优化与放大

一般传统的放大方法，只考虑到操作条件及发酵罐几何尺寸，并没有考虑到发酵过程中微生物本身的特性和培养基的不同性质。由于微生物是一个极为复杂的反应器，对培养基的性质和培养条件要求也不同。由于目前对微生物的了解程度远远不够，因此目前的放大大部份还是落实到了以动力学为基础进行几何放大等方面，最终还是主要依靠经验公式进行放大，所取得的效果并不理想。张嗣良（华东理工大学教授）认为采用以动力学为基础的最佳工艺控制点为依据的静态操作方法，实质上只是化学工程宏观动力学概念在发酵工程上的延伸，往往忽视细胞代谢流的存在。进而提出了以细胞代谢流的分析与控制为核心的生物反应工程学的观点，建立了基于参数相关的发酵过程多水平问题研究的优化技术和发酵过程多参数调整的放大技术。

2.1、生物反应器过程的多尺度理论──发酵过程优化与放大基础

发酵过程多水平问题实质上是多尺度问题。对于活体细胞调控来说，应该对生物反应器中的多尺度问题进行综合考虑。例如从基因分子遗传（遗传物质DNA、RNA的变化）、细胞代谢调节（合成代谢、分解代谢及其相互关系）、反应器工程特性（化学工程三传（动量、质量、热量）)三个尺度进行关联分析。存在问题：1、工业规模的生物过程只能在反应器尺度上进行测量与操作；2、可以从低一尺度层次的规律或性质，来预测研究另一尺度层次的规律或性质；3、多尺度综合与各子过程的相互量化关系，澄清不同尺度间相互作用和耦合的原则和条件 ；4、跨尺度操作是难题，分析跨尺度问题往往需要纳入跨学科和跨技术的手段。基本方法：1、基于参数相关的发酵过程多水平(尺度)问题研究的优化技术；2、发酵过程多参数调整的放大技术。

2.2、不同尺度的网络状态关系

现在的放大理论认为生命所特有的信息流、物质流、能量流具有“变化着的结构”不只是线性或动力学因素；对发酵工艺进行放大与优化需要跨尺度测量与控制（如下图），而以往的专家学者往往以各自研究的技术背景从单一尺度去理解和分析研究生物过程的特点。





2.3、发酵过程优化控制中的方法和手段

由建立在对数学模型、静态和动态优化、系统识别、自适应控制、专家系统、模糊控制、神经元网络、各种混沌现象的研究基础上提出的数据驱动型方法：

三、放大技术研究现状：

对发酵放大研究较多的是从小型发酵罐到大、中型发酵罐的放大研究或其逆过程缩小实验的研究。为了改革业已成熟的工厂、工艺提高产品质量，而不变其固有设备，40年代就有人提出了将大型生产罐发酵缩小为中间试验厂或者摇瓶规模发酵的设想。

传统上采用以动力学为基础的最佳工艺控制点为依据的静态操作方法，实质上只是化学工程宏观动力学概念在发酵工程上的延伸，往往忽视细胞代谢流的存在。现在的发酵放大过程多以细胞代谢流的分析与控制为核心而发展的生物反应工程学观点，建立了基于参数相关的发酵过程多水平问题研究的优化技术和发酵过程多参数调整的放大技术。然而寻找一个能反映代谢流变化本质而又具有实时性、适合于工程应用的方法仍然是一个令人关心的课题。

应助达人

发酵放大还是有很大的学问的。。
有时候在实验室或者中试阶段效果非常好，一放大就会出现很多问题。。