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对于铬限度的一些看法

wmj31

2012/04/26

原子吸收光谱（AAS）

在版面内看到铬三儿自辩的帖子，觉得蛮有意思的，呵呵，其实写那篇帖子的人说得蛮对的，现就我了解到的一些资料补充说明下这个问题，权当抛砖引玉，不对之处，望指正。

在药厂工作的，一般会知道将在2013年9月执行USP 232及人用医疗产品委员会(CHMP)中关于金属催化剂或金属试剂残留量限度规定的指导的文件，这两个文件中将为原辅料和制剂中残留的金属催化剂或试剂提供最大可接受浓度限度提供依据。

USP中一些元素的限度

EMEA中对于原辅料和制剂中残留的金属催化剂的限度要求

注：1. **亚类限度：所列出的金属总量不得超出指定限度
2. PDE为长期接触的金属的药学最大可接受的接触量，而且不会对健康产生任何不良反应

说完这个限度，下面说说PDE的值是怎得来的。以下的文字是翻译GUIDELINE ON THE SPECIFICATION__ LIMITS FOR RESIDUES OF METAL 文件。

Cr是第VIII族元素，第一层电子跃迁（第一过渡系）。已知有一系列的氧化态，但主要为CrII,III和VI。CrII是稳定的氧化态并在化学合成中被用作还原剂。CrVI是强力的氧化剂，铬酸盐CrO42和重铬酸盐Cr2O72-是常用的氧化剂。CrIII是丰富的自然形式，它是在糖代谢中的起作用的主要元素。铬的缺失在糖和脂类的代谢中会造成一些变化并产生青少年型糖尿病，心血管疾病和紧张性系统紊乱(Anderson, 1993, 1995)。六价的铬化合物是人造的并不在自然中存在。

摄入量

平均UK摄入量:0.10mg/天;97.5%摄入量0.17mg/天(Ysart et al, 2000)。一个早期的公开报道(Ysart et al, 1999)更高的摄入量分别为0.3和0.52mg/天。

根据英国食品标准局，Cr存在于被药师监管下才能买的补充剂中，它用于吸收障碍中，这种情况导致低蛋白质血症和手术期间的营养支持（Cr含量达到0.2mg）。Cr也存在于一些复合维他命和矿物质食物补充剂（Cr含量达到0.6 mg）(FSA, 2003)。

最大的铬摄入量估计为0.77 mg/天，包含0.17mg/天来自于食物，0.002mg/天来自饮用水，0.6mg/天来自于补充剂。(FSA，2003)。

毒理学数据

在人和动物肠道中对CrIII 吸收很低(达到2%)。对于CrVI，人体口服剂量达到10mg并到达17天的生物利用度为5.7%(Kerger et al,1997)。大部分摄入Cr不被吸收并通过皮肤排泄。少部分Cr(达到0.5 µg/天)通过尿排泄。

可溶性CrIII化合物中等毒性，啮鼠动物LD50值为100-400mg/kg。小鼠喂养含量达到5%的Cr2O3没有显示负面影响。EPA认为高剂量为NOEL(相当于 1468 mg Cr/kg/d)。在更近的小鼠喂养实验中(Anderson et al,1997)，在15mg Cr III/kg/天的浓度下无负面影响。

CrVI在水溶液中的氧化态是PH平衡。当pH>6(即生理学pH)，CrVI形成四面体黄色铬酸盐离子CrO42-，结构上与磷酸盐和硫酸盐相似并通过通常的蛋白阴离子通道平稳的进入细胞。CrVI被所有组织平稳的吸收。对于人类，致死的口服可溶性铬酸盐含量为50-70mg/kg，目标组织为肝，肾和造血系统。CrVI的机制被认为是通过生物组织的氧化作用来形成一系列的根包括碱根和氧根。

关于CrVI的毒理学研究通常持续短期。口服给药小鼠在10-14mg/kg/天持续14-20天时，产生一些影响包括生长率降低，肝脂含量增高，肝和肾酶活性变化。长期实验通常无负面反应，包括饮用水浓度从25到200ppm。NOEL进行一年的小鼠实验，此实验中动物饮用水包含钾离子铬酸盐浓度为2.4mg Cr/kg/天(Mackenzie et al, 1958)。

CrVI，而非CrIII在一系列的实验中证明有遗传毒性，两者关于动物的实验（CrVI通过吸入给药）和人类流行病研究证明CrVI对呼吸道有致癌性。然而，无证据证明在口服途径小鼠实验中铬酸盐有致癌性(ATSDR, 1998;FSA,2003)。事实上，CrVI在胃肠道中降到CrIII并仅仅摄入超过胃的容量会导致CrVI通过胃黏膜吸收(Fleter andDourson, 1997)。当给小鼠喂养达到5%Cr2O3时，Cr2O3是非致瘤性的。

调节性评价

英国EPA口服RfDs分别为CrIII和CrVI是1.5和0.003 mgCr/kg/天(由依据EPA估计的对于体重70kg的人为105和0.21mg/天)。

ESADDI-由美国国家资源局设定：50-200 µg/天(相对于一个70kg人为0.7-2.9µg/kg/天)。

英国FDA已选择对Cr每天参考摄入量为120µg/天。(DHHS,1995)。

在英国，建议成人摄入量应超过0.025 mg/day(Department of Health,1991)。CrIII摄入量1000-2000mg/天无报道有负面作用。

英国食品标准局发布总摄入量CrIII为0.15 mg/kg/天不会对健康有负面影响。(FSA, 2003)。

荷兰RIVM在2001报道CrVI口服摄入量TDI为5µg/kg/天。

对于吸入CrVI,荷兰RIVM估计人的一生有百万分之一的患肺癌的几率，当接触浓度为0.025ng/m3。(RIVM report 711701 025; 2001)。对于同样的患病几率，美国EPA估计浓度为0.08ng/m3 (在美国EPA IRIS数据库对CrVI的专题报道)。对于百万分之一的患病率，空气接触浓度分别为0.25和0.8 ng/m3。

结论

多数调节性评价总结口服摄入量为10 mg Cr III/天或更多无负面影响。然而，荷兰RIVM建议保守性的口服Cr，CrVI的TDI为0.005mg/kg/天(相当于对于一个50kg的人摄入量为250µg/天)。PDE的原理如下：

 药物中Cr的残留主要由总的Cr量来计算。

 Cr来自药物的摄入量与CrVI相比更多以CrIII的形式。

 CrVI,不是三价CrIII,被认为有遗传毒性的致癌性。

 在这些药物中，CrVI在胃肠道中的价态将会降到CrIII，所以不会高度吸收CrVI。此外，剂量(CrVI达到10mg)时人体生物利用度少于6%。

 CrVI的毒性被认为来自于反应中间物的产生，价态降到CrV，CrIV的自由根和CrIII最终由在身体维生素C，糖原产生的物质。这种机制被认为存在于非线性剂量反应中。细胞影响在低暴露下是次线性的因此无反应被评估。

 CrVI在体外实验中长期限制性口服时无致癌性。对于估计PDE为25µg/天，依据生物利用度为10%。

名词解释：

TDI 可耐受日摄入量

NOEL 未观察效应水平

总结

从CrVI的TDI为0.005mg/kg/天(相当于对于一个50kg的人摄入量为250µg/天可看出，EMEA对于铬的PDE按照CrVI来实施的，可以说这个PDE的数据是比较小的，安全的。

呵呵，扯了半天，突然想起来之前有专家说，一天吃六个胶囊，一天三次、一次两个，没有吃掉多少铬。仔细想想，觉得这个说法从从毒理学角度讲其实是蛮合理的。

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wmj31

第1楼2012/04/26

另附上USP 232及人用医疗产品委员会(CHMP)中关于金属催化剂或金属试剂残留量限度规定的指导的文件

0

wangjunyu

第2楼2012/04/26

应助工程师

支持一下难得看到兄弟发帖，这个事情也让大家明白元素价态分析的总要性了，单纯测量总量是不大科学的

0

ldgfive

第3楼2012/04/27

应助工程师

铬元素只有六价是剧毒
三价只要含量不超限，对人体基本没有影响

0

ljx117

第4楼2012/04/27

数据丰富，结论清晰。

再次呼吁测量胶囊中的Cr(VI)，这其实难度并不大。
有兴趣可以去查文献
Journal of Photographic Science 1992, 40(5-6) 143-148
我只查到了摘要(见下)，谁能查到全文请发上来，多谢。

明胶溶液的直接离子色谱测定
Mefre NM, et. a1．
高效离子色谱(high performance ion chrom—atography，HPIC)可以高灵敏度地同时测定若干种阳离子，特别是测定Na+，K+，NH4+，Ca2+和Mg2+，而Na+，Ca2+和Mg2+的测定有很好的重复性。使用HPIC时可以直接注射进样明胶溶液，而不需要作任何麻烦的预处理。

0

雨木霖

第5楼2012/04/27

太专业，专业到我看不懂的地步了

0

wufenyut

第6楼2012/04/27

方法中没有看到测定CrVI啊
ljx117(ljx117) 发表:数据丰富，结论清晰。

再次呼吁测量胶囊中的Cr(VI)，这其实难度并不大。
有兴趣可以去查文献
Journal of Photographic Science 1992, 40(5-6) 143-148
我只查到了摘要(见下)，谁能查到全文请发上来，多谢。

明胶溶液的直接离子色谱测定
Mefre NM, et. a1．
高效离子色谱(high performance ion chrom—atography，HPIC)可以高灵敏度地同时测定若干种阳离子，特别是测定Na+，K+，NH4+，Ca2+和Mg2+，而Na+，Ca2+和Mg2+的测定有很好的重复性。使用HPIC时可以直接注射进样明胶溶液，而不需要作任何麻烦的预处理。

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wufenyut

第7楼2012/04/27

从楼主的帖子中可以看出，人们还是过敏了，搞得满城风雨的，其实是多大的事呢！只是黑心的商人们行为太可恨了

0

happy爱米粒

第8楼2012/04/27

就是，想想胶囊皮那么轻，确实炒的有点大了

0

见习者

第9楼2012/04/27

现在新闻为了博点击率很多都会夸大事实

0

qf11fq

第10楼2012/04/27

好像一般测六价铬都是用紫外来测的

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