关于中药剂型改变研究的思考

省部重点实验室

2012/06/27

私聊

中药/天然药检测

药物通过一定的剂型发挥临床作用，剂型对于药物作用的发挥起着重要的作用。药物通过适宜的剂型能有选择性地到达需要发挥作用的部位或器官，并在一定的时间内产生和维持一定的浓度，尽量减少不必要部位的分布，使副作用限制在最低限度。深入研究药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄规律及药物的理化性质与疗效的关系，通过改变、开发新剂型，将药物制成适宜的剂型，达到临床所需的疗效，是制剂研究者要研究解决的课题。由于剂型改变研究存在周期短、风险小、费用低、附加值高等特点，剂型改变研究是目前新药研制领域中最具潜力的部分。
药物剂型多样，不同剂型具有各自的特点，以适用于不同的给药途径、不同的用药人群、不同理化性质和生物学性质的药物。同一药物通常又需要制成多种剂型，以满足不同的用药目的。药物剂型的选择和确定，应从药物的理化性质及生物学性质、临床治疗需要、患者用药的顺应性、与已有制剂利弊的权衡、市场开发前景等各个方面综合考虑。
中药制剂研究的主要内容是将中药原料（大多为药材）通过制剂技术制成适宜剂型，解决如何根据中医临床用药要求和中药原料的性质以及生产、贮藏、运输、携带与服用等方面的需要，将中药制备成适宜的剂型，即剂型合理性选择问题。由于中药制剂原料与化学药物制剂原料的差异，因此对于中药剂型改变的合理性的考虑，包含有更为丰富、更为复杂的内涵。
1、原料的多样性和药物成分的复杂性：中药的原料包括药材、提取物、有效部位、有效成分（有时还有化学药物等），用于制剂成型的半成品（或中间体）包括有效成分、有效部位、提取物（有时还有化学药物等）及用于制剂成型的药材粉末等。这些性质各异的供制剂成型的原料的性质对制剂成型工艺、辅料、设备的选择有较大的影响，在很大程度上也决定了可供选择的剂型。因此必须考虑这些原料的性质是否符合所选剂型的特点，了解其与辅料的相互作用，必要时还应了解其生物学性质。其内容包括各药味成分的性质，也包括用于一起成型的中间体（指用于成型的生药粉末、提取物等及其混合物）的性质。例如，用于制备固体制剂的原料，应主要了解其溶解性、吸湿性、流动性、稳定性、可压性、堆密度等内容；用于制备口服液体制剂的原料，应主要了解其溶解性、酸碱性、稳定性以及嗅、味等内容。
2、制剂工艺与剂型的适应性问题：中药的提取纯化工艺是根据临床用药和制剂要求，用适宜溶剂和方法从药材中富集有效物质、除去杂质的过程，即中药提取纯化工艺是根据药材性质和所选剂型的特点，选择原料处理工艺（提取纯化等工艺）的。剂型选择不同，其处理工艺可能不同，从而产生药材处理工艺与剂型的适应性问题。如：硬胶囊剂中有一药材以生药粉加入，与其他药材的提取物一起装胶囊，这样的处理工艺对硬胶囊来说是合适的；但药材粉碎的处理工艺与注射剂剂型就不相适应了，不可能以生药粉配制成注射剂，而必须经过提取、纯化等工艺步骤。
3、用药经验对剂型选择的指导作用：从中药处方到制成一定的剂型（成药），其制剂研究的着眼点之一是，对其临床有效性和安全性的验证，因为一般情况下，或较常见的情况是，其处方是中医临床用药经验的总结，有一定的临床用药有效性和安全性，因此，通过制剂工艺制成一定的剂型（成药）后，应基本保持其临床用药的有效性和安全性，理想的状况是其有效性和安全性能得到较大的提高。为做到这一点，应考虑处方中各药味的临床用药情况（包括其加工、炮制方法等），该处方的临床使用情况。而对于剂型改变的品种，应考虑原有剂型的情况，使新剂型较原剂型有一定的优势。
4、用于制剂成型的中药处方量较大：中药制剂在剂型选择时常面临的一个问题就是用于制剂成型的中药处方量较大，需要根据其处方量及其性质、不同剂型的载药量，考虑需要加入的辅料种类及其用量、临床用药剂量、患者的顺应性，从而限制了剂型的可能选择。
以上，是基于中药制剂的特点，对于中药剂型改变的合理性内涵的几点考虑，希望能对注册申报者有所参考，同时也欢迎对此问题进行更加深入的交流与讨论。期待以上考虑引起关注，避免“为改变剂型而改变剂型”的盲目性，使中药剂型的改变真正符合临床用药需求、处方组成及剂型特点，与提取、纯化等工艺相适应，达到制剂成型的目的（“高效、速效、长效”，“剂量小、毒性小、副作用小”和“生产、运输、贮藏、携带、使用方便”）。

口腔崩解片系一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。其特点为：不需用水或只需少量用水，也无需咀嚼，药物置于口腔内，遇唾液迅速溶解或崩解后，随着服用者的自主及不自主的吞咽动作进入消化系统吸收后起效。该类制剂主要用于一些特殊人群的使用，如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境下的病人等，主要考虑的是临床需要和使用的顺应性。
近年来口腔崩解片技术基本成熟，国外已有品种上市。目前已有中药口腔崩解片的申报。结合中药特点，建议在研究开发中药口腔崩解片时注意以下问题：

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省部重点实验室

第1楼2012/06/27

1、考虑实际需要
该类制剂主要是考虑方便部分人群用药，如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境下的病人用药。因此，应从药物的性质、临床治疗需要、与已有制剂利弊的权衡、市场开发前景等各个方面综合考虑，对于该类制剂，特别需要考虑患者是否存在实际需要及成本问题，以能为患者解决和提供实际的需要作为产品开发的出发点。
2、药物的理化性质
口腔崩解片无需以水送服，一般要求主药含量要小，总片重也应较小。建议“每次服用量以1片为宜，一般不宜超过2片”。因此仅就药物的用量这一点来说，并非所有药物都适宜，其范围相对较窄。特别对于中药复方制剂，其药物（或中药制剂中间体）的量往往较大，是否适合，尤应关注。
另外，需要根据药物的理化性质考虑制剂处方和生产工艺及其可能对所制成的口腔崩解片的质量的影响，如药物的嗅味、pH值、粒度、水分、溶解度等，以及药物的稳定性情况，分析其是否适宜开发成口腔崩解片。
如：浸膏量大的药物，加入大量的辅料，可能使崩解时限检查（用2ml水，在1min内使口崩片完全崩解）不合格，患者用药不能实现无需用水“口腔崩解”，临床用药不便；又如具有强烈苦味或异味的药物，如不采取特殊的掩味技术，或采用掩味技术难以掩盖其不良气味，也会存在患者的顺应性问题。
3、工艺技术
口腔崩解片的关键技术是为达到其技术要求而采用的实现其快速崩解的制备技术。从目前国内外制备口腔崩解片的技术看，冷冻干燥压片技术、直接压片技术、湿法制粒压片技术均有应用。
冷冻干燥压片将主药和辅料定量分装在一定模具中，冻干去水，制得高孔隙率的固体制剂，其质地疏松，崩解时限一般在15秒内。直接压片法（Orasolv法）是采取先以明胶、微晶纤维素包裹主药成小颗粒掩味，加入较多量的甘露醇，另加入少量泡腾剂、崩解剂、矫味剂以及润滑剂，以较小压力直接压片而成。以上两种方法是目前比较成熟的口腔崩解片制备方法，但均有其特殊性，对工艺条件和设备要求比较高，并需考虑到专利问题。
药物、辅料溶解性、粉末流动性、可压性均较好的药物，也可采用粉末直接压片技术。而采用湿法制粒压片技术制备的口崩片，通常需添加大量的崩解剂，崩解时限一般较长，制剂中崩解剂在吸水膨胀后粘附在口腔里，需要借助喝水吞服药物，其顺应性较差。
由于药物在口中崩解，对于口感不好的药物需要考虑采用适当的矫味技术改善顺应性。一般可加入甜味剂或香精矫味。如加入大量甜味剂或香精难以达到矫味目的的，需考虑采用明胶包裹、微囊化技术、制备药物－离子交换树脂复合物、粉末包衣等矫味技术以改善药物的口感。
4、质量控制
崩解时限的控制是口腔崩解片的重要质量控制指标。国外对口腔崩解片崩解时限的要求一般在15秒。专家讨论建议，一般要求口腔崩解片应在1min完全崩解，粒度应通过二号筛。介质一般用水，用量应小于2ml，温度为37℃，试验方法和装置自行研制，应合理、可行，并提供方法学验证资料。
基于其制剂学上的特点，口腔崩解片应“在口腔内迅速崩解、口感良好、无砂砾感，容易吞咽，对口腔粘膜无刺激性”，因此建议将“在口腔内迅速崩解、无砂砾感、口感等”的描述放在说明书的【性状】项下。
溶出度检查：一般应进行溶出度的检查。考虑到目前中药口服固体制剂的现状，专家提出了如下建议：含有有效成分、有效部位、化学药物的口服固体制剂需要提供溶出度检查研究资料。其中含有有效成分、化学药物的口服固体制剂溶出度检查一般应列入质量标准，含有效部位的口服固体制剂溶出度检查可视情况列入质量标准。
5、包装
由于该类制剂工艺上的特点（如冻干片的疏松特性，压片的较小压力），成品的硬度较小，脆碎程度较高，为在贮存和运输时保证其外观完整性，应充分考虑片剂的硬度、脆碎性和引湿性，选择合适的包装材料。在稳定性研究中，尤应注意反映制剂特点的指标，如外观性状、崩解时限等。