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55.10 苦参素凝胶骨架缓释片的制备工艺研究

dahua1981

2012/08/20

作者：李宗伟; (南方医科大学;)
摘要：背景
　　全世界约有20亿人感染了乙肝病毒,约有3.5亿人患有慢性感染。估计每年有60万人死于急性或慢性乙型肝炎。在儿童时期获得慢性感染的成人中,约25％会因慢性感染死于肝癌或肝硬化。乙型肝炎病毒的传染性比艾滋病毒强50至100倍。乙型肝炎是一个重要的全球卫生问题,也是最严重类型的病毒性肝炎。它可造成慢性肝病,患者死于肝硬化和肝癌的风险极高,乙型肝炎病毒是影响卫生工作者的一个重要的职业危害。
　　乙型肝炎在中国和亚洲其他地区流行。这些地区大多数人在儿童时期即已感染乙型肝炎病毒,8-10％的成年人会转为慢性感染。乙型肝炎病毒造成的肝癌是导致男子因癌症死亡的三大因为之一,也是导致妇女因癌症死亡的一个主要因为。亚马逊和中东欧南部地区亦为慢性感染高发区。在中东和印度次大陆,估计有2-5％的人口为慢性感染状态。西欧和北美有不到1％的人口为慢性感染状态。
　　苦参素(Matrine)是从天然植物苦豆子(Sophora Alopecuroides L.)和苦参(Sophora Flavescerls Ait)根中科学提取的生物碱,经氧化合成、纯化、提取而得到的有效单体,是苦参碱的N-氧化物,氧化苦参碱因具有特殊的氧结构从而使分子极性大增,较苦参碱具有独特的作用机理和疗效。
　　苦参素以氧化苦参碱(Oxymatrine,OM)为主及少量的氧化槐果碱(Oxysophoepine)的混合碱,按干燥品计算,含氧化苦参碱(C15H24N2O2)不得少于98.0％。氧化苦参碱,分子式:C15H24N2O2·H2O,分子量:282.38。苦参素为白色或类白色的结晶性粉末；无臭,昧苦；在水、乙醇、氯仿中易溶,在丙酮中溶解,在乙醚中微溶。
　　基础药理与临床研究表明有抗癌、抗病毒、抗寄生虫、抗炎、抗心律失常及明显升高白细胞作用,具有广阔的开发前景。近年研究发现,苦参素具有消除或抑制病毒的复制,能调节机体的免疫力,增强肝脏的解毒能力。稳定肝细胞,促进肝细胞再生,提高肝细胞活力,保护肝内酶系统,改善肝功能。用它治疗慢性肝炎,可有效降低ALT,改善临床症状。意义及目的
　　苦参素还存在着由于脂溶性差,口服生物利用度低,这在一定程度上限制了其临床疗效的发挥。制备成微球或是微丸、纳米制剂则成本较高且难于实现工业化。而药剂学研究中的凝胶骨架缓释片技术能提高其体内吸收,显著地改善其生物有效性,且工艺简单、成本较低。本课题结合临床实际,选择治疗病毒性肝炎具有良好作用的苦参素作为模型药物,在中医药理论及现代实验设计思想的指导下,进行了抗肝炎苦参素凝胶缓释片的制备工艺、理化性质、质量标准、稳定性以及药物代谢动力学方面的研究,为解决苦参素的吸收提供了新的思路。
　　方法
　　 1.本文以制备12h控制释放的苦参素凝胶骨架缓释片为目的,在以此为基础上,对处方前的各项指标进行考察。建立苦参素的体外的分析方法,并通过详细的方法学确证了体外分析方法的可靠性。建立高效液相色谱法用于氧化苦参碱基本理化性质、片剂的释放度和含量的测定。并对苦参素在各种促渗剂饱和液中,在不同的pH值下的溶解度进行测定,同时对其油水分配系数进行了测定。
　　 2.按照中国药典2005年版附录XIXD中缓释、控释制剂指导原则,进行了凝胶骨架缓释片的处方设计及筛选,以湿法制粒,压片制备苦参素凝胶骨架缓释片。本研究以释放度为指标,单因素考察确立制备工艺,分别对HPMC的规格及用量、填充剂的种类、致孔剂的用量以及压片压力对凝胶骨架缓释片释药行为的影响进行考察,并采用相似因子(f2)进行相似性判定。
　　 3.在各种外界条件下,考察苦参素凝胶骨架缓释片的初步稳定性,为药物制剂的贮存提供科学依据,本实验以片剂释放度和含量为指标对苦参素凝胶骨架缓释片进行了稳定性初步考察,包括影响因素试验和加速试验。
　　 4.以“苦参素胶囊”为参比制剂,进行了Beagle犬的体内药动学研究。建立高效液相色谱法,同时测定OM和其代谢产物M的血药浓度。通过统计分析法对两种制剂的AUC0→∞(OM)和AUC0→∞(M)进行评价。
　　结果及分析
　　 1.确立了苦参素的体外分析方法。HPLC法测定缓释片中OM的含量及苦参素缓释片的释放度,考虑到杂质的吸收干扰得出波长选择在220nm处。方法学考察表明建立的分析方法可行,重现性好,准确度高。苦参素平衡溶解度的测定表明,苦参素在水、各种pH范围内中均易溶,因此控制药物突释是设计成缓释制剂的关键。油/水分配系数的测定结果表明,苦参素的油水分配系数在整个pH范围内均较小。
　　 2.最终选择的处方为:苦参素-HPMCK4M-HPMCK100M-MCC-乳糖-硬脂酸镁为30-30-20-13-6-1。压片压力为50N,得到的产品结果较为理想。通过经验式对释放度曲线的拟合,探讨了本缓释片属于药物扩散和骨架溶蚀的综合效应的混合控释机制。
　　 3.苦参素缓释片的初步稳定性考察结果表明该制剂对光、温度等较稳定,含量和释放度均无显著变化,在高湿RH92.5％条件下,吸湿情况较为严重,可达25％之多,在高湿RH75％条件下,外观、含量和释放度均无显著变化,吸湿较轻。根据六个月加速试验结果可以暂定苦参素凝胶骨架片的有效期可达三年。但本品应注意防潮。
　　 4.建立了苦参素的高效液相色谱分析方法,色谱分离条件为:色谱柱:Diamonsil C18(250mm×46mm,5μm):流动相:乙腈-水(15/85,V/V),pH值用磷酸调至3.2；流速1mL·min-1；检测波长:220nm；柱温:室温；进样量:20μL。该技术方法满足临床前药代动力学研究对高灵敏度、高选择性及一定通量检测的技术要求。生物样品预处理方法回收率高,色谱分离选择性好。本法的准确度、精密度、灵敏度、专属性和定量线性范围均达到了体内药物分析的要求。
　　以市售胶囊为参比制剂,进行了Beagle犬的体内药动学研究。建立了高效液相色谱法,同时测定了OM和其代谢产物M的血药浓度。药动学参数计算结果表明,OM在自制片中与对照胶囊中的Tmax分别为3.25±0.61 h、2.42±0.38 h；Cmax分别为4.76±0.60μg/mL、7.04±0.47μg/mL:AUC(0-t)分别为30.39±4.71μg·h/mL、28.64±4.46μg·h/mL；相对生物利用度为111.23％％。经统计分析法对AUC0→∞(OM)和AUC0→∞(M)进行评价,两种制剂具有生物等效性。代谢物M在自制片中与对照胶囊中的Tmax分别为6.17±2.04h、4.74±1.17 h；Cmax分别为3.79±1.11μg/mL、5.35±0.72μg/mL；AUC(0-t)分别为39.41±11.43μg·h/mL、42.74±4.81μg·h/mL；以OM和M的浓度合计,相对生物利用度为105.29％。
　　结论
　　本文制备工艺合理可行,质量稳定可控,检测方法稳定可靠,显著提高了苦参素口服在Beagle犬体内的吸收,有效的提高苦参素的生物利用度。
谱图：

附件：

苦参素凝胶骨架缓释片的制备工艺研究.pdf

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