仪器信息网APP
选仪器、听讲座、看资讯
立即体验
APP内打开
回版面
1
收藏
点赞
拍砖
举报
取消
发布
当前位置:
仪器社区
>
环境监测
>
气体检测
>
帖子详情
认识哈二恶英类化学物质的毒性机理
核桃
2006/05/20
私聊
气体检测
二恶英类化学物质的毒性机理
二恶英类化学物质毒性的分子机制还没完全研究清楚,但经过二十多年的研究人们对其机理也有了一定的认识。总的说来二恶英类化学物质产生作用并不是通过直接的损伤,二恶英类化学物质并不与蛋白质和核酸形成加合物,也不直接损害细胞DNA。它们的作用主要是通过芳香烃受体诱导基因表达,改变激酶活性,改变蛋白质功能等而起作用。
一、芳香烃受体介导的基因表达
通过芳香烃受体介导基因表达(如P4501A1)是二恶英类化学物质毒性作用最主要也是最基本的作用机制。芳香烃受体是一高分子量的蛋白质(110-150KD),与二恶英类化学物质有可逆转的高亲和力,主要存在于细胞浆中(也有小部分在胞核中),其作用模式类似于甾体类受体,但也有不同。该蛋白属于basichelix-loop-helix PAS(Per-Arnt-Stim)超家族,该家族均为转录因子),均含有两个功能部位即:basichelix-loop-helix部位和PAS功能部位,该族蛋白对激活基因的转录具有重要意义。且各芳香烃受体具有明显的种间,种内和组织差异。芳香烃受体在细胞浆中是以380 KD的复合物无活性的形式存在,除自身外还有3-4种蛋白质与之结合,其中只鉴别出了90 KD的热休克蛋白(heatshock protein, HSP90),该蛋白对受体的活性具有重要影响。
芳香烃受体介导的基因表达基本的作用过程可区分以下几个基本过程:①二恶英类化学物进入细胞;②化合物与芳香烃受体结合;③配体-受体复合物与DNA识别位点结合;④特异基因的转录及翻译;⑤表达蛋白发挥作用。在这些过程中,前三步研究的较清楚,而后续过程还不是很清楚.
1. 二恶英类化学物质进入细胞。通常认为二恶英类化学物质通过被动扩散方式进入细胞浆(由于二恶英类化学物质为脂溶性物质),但也有几个研究显示被动扩散并不能完全解释二恶英类化学物质的毒性反应。如:该类物质可刺激肝细胞的生长和脂肪的浸润,上皮细胞的肥大增生,这些观察表明细胞膜在二恶英类化学物质的毒性作用中起着一定作用。
2. 二恶英类化学物质与芳香烃受体的结合。二恶英类化学物质进入胞浆后即与胞浆中的芳香烃受体结合,该结合过程将导致芳香烃受体激活。但该结合导致的物理化学变化目前并不清楚。有实验显示配体-芳香烃复合物的形成并不能与DNA结合位点结合,不足以导致生物反应,说明受体的激活是一个多步骤的过程。体外研究中温度对芳香烃受体的激活有重要作用,于4℃形成的复合物并不能正确与基因位点结合,而在高于在20℃形成的复合物则有生物活性,说明该过程需要温度依赖性的激活步骤。HSP90对受体的激活起着重要作用,HSP90对于配体的结合是必须的,并且可以抑制未与配体结合的受体与DNA结合(设想为抑制受体与核中的转录因子结合)。当配体与受体结合,原结合于受体的HSP90即脱落下来,暴露出受体的DNA结合位点,导致受体的激活。
3. 配体-受体复合物与DNA的结合。二恶英类化学物质与芳香烃受体的结合使芳香受体激活,随后配体-受体复合物即转移入胞,在细胞核中聚集。该复合物在与DNA结合以前必须与细胞核中的一种蛋白结合即芳香烃受体核转位子蛋白(Ah receptor nuclear translocator protein, ARNT)结合,才能获得与DNA结合的能力。该蛋白质分子量为87kDa,也属于basic helix-loop-helixPAS(Per-Arnt-Stim)超家族,含有两个功能部位即:basic helix-loop-helix(bHLH)部位和PAS功能部位。它与同属一个家族的芳香烃受体结合形成异二聚体,对于与DNA的结合意义重大。仅保留芳香烃受体核转位子蛋白的bHLH和PAS部位,可保存ARNT形成二聚体及与DNA结合的能力,其中bHLH部位的两个α-helilx结构主要参与二聚体的形成,而basic结构则仅与DNA的结合有关;PAS部位包括两个亚结构即PASA和PAS B,去除两者之一,仅轻微影响异二聚体形成能力,但两者均去除则严重影响异二聚体形成能力。AhR/ ARNT复合物然后与特异基因上游部位的增强子即二恶英反应元件(dioxin responsive element, XRE)结合即可激活基因的转录。二恶英/外来物反应元件的核心序列为5′-T/GNGCGTGA/CG/CA-3′。
4. 特定基因的转录和翻译。二恶英类化学物质激活的基因表达包括细胞色素P4501A1和1A2,谷胱甘肽S转移酶,甲基醌氧化还原酶,醛脱羟酶等。其中最主要的是细胞色素P4501A1和1A2,同时也研究的最为广泛。AhR/ARNT复合物与增强子核心序列结合后,通过何种方式激活基因的转录研究较少。一般而言AhR/ ARNT复合物与增强子核心序列的结合后可导致DNA链的弯曲,核染色质的断裂,从而增加了激活启动子的机率,增加了CYP1A1起始转录的机率,导致细胞色素P4501A1的mRNA在核中的聚集。Roberton等研究发现,在细胞色素P4501A1转录起始点上游,281-950个碱基间有九个顺式反应元件,其中三个为二恶英反应元件,另六个元件的作用不详。但当AhR/ ARNT复合物与二恶英反应元件结合后其余几个反应元件更易与各自的蛋白作用因子结合。表明基因的转录可能主要是通过Oozing方式.转录后的信使RNA即进入细胞浆,结合于核糖体开始蛋白质的翻译。
5. 表达蛋白作用的发挥。对这一过程的研究很少,主要还是对细胞色素P4501A1和1A2表达产物的研究,如:芳烃羟化酶,可将前致癌物转化为致癌物,从而促进机体癌症的发生。
二、芳香烃受体介导的蛋白激酶途径
二恶英毒性作用的另一条途径是通过激活蛋白激酶,然后通过激酶途径产生各种生物学活性。首先发现的蛋白激酶为酪氨酸蛋白激酶。Enan等在1996发现2,3,7,8-TCDD在非细胞条件下可使豚鼠脂肪细胞胞浆中的酪氨酸蛋白激酶的活性增高,且该作用为芳香烃受体依赖性的。不久他们进一步发现酪氨酸蛋白激酶不仅可被2,3,7,8-TCDD激活,并且酪氨酸蛋白激酶在胞浆中特异地与芳香烃受体复合物结合。Enan等认为酪氨酸蛋白激酶在胞浆中与芳香烃受体复合物结合,当配体与芳香烃受体结合,则使酪氨酸蛋白激酶被释放且被激活。从而使细胞内蛋白质的酪氨酸残基的磷酸程度增加。这种磷酸化作用对于细胞的增殖和分化具有重要意义。Blankenship等通过实验也得出了类似的结论。不久又发现了cAMP依赖的蛋白激酶,Enan等发现2,3,7,8-TCDD可通过芳香烃受体使细胞内的cAMP依赖的蛋白激酶激活,从而使细胞内Ca+2水平增高,细胞分泌功能加强,以及对糖原分解和合成途径及葡萄糖的摄取产生影响,这对二恶英导致的机体脂肪消耗和进行性衰竭具有重要意义.
三、二恶英类化学物质对机体营养代谢影响的分子机制
二恶英类化学物质对机体营养代谢的影响主要体现在:高脂血症(高甘油三酯和高胆固醇),进行性衰竭,细胞葡萄糖摄取减少。在生化方面的表现主要为:影响脂蛋白脂肪酶,低密度脂蛋白受体和葡萄糖转位蛋白(glucose transport proteins, GLUT)。
二恶英类化学物质对细胞葡萄糖摄取的抑制与其影响GLUT浓度的作用相关。Hugh等研究表明2,3,7,8-TCDD对细胞摄取葡萄糖的抑制主要是通过GLUT-4浓度的下调而发生作用,芳香烃受体拮抗剂可拮抗二恶英类化学物质对细胞葡萄糖摄取的抑制,且各二恶英类化学物质与芳香烃受体的结合能力与它们抑制细胞葡萄糖摄取的能力一致。Hugh等的研究结果说明二恶英类化学物质主要是通过芳香烃受调控GLUT-4的浓度,从而抑制葡萄糖的摄取,但中间的具体过程目前还不清楚。细胞摄取葡萄糖的减少将导致脂肪组织中脂蛋白脂肪酶的活性降低和肝脏细胞膜上低密度脂蛋白受体的下调,也是二恶英类化学物质导致衰竭综合症的基本原因。脂蛋白脂肪酶主要作用为水解血清甘油三酯,使之转位于脂肪组织,该酶活性的降低则导致高甘油三酯血症和脂肪组织的耗竭。肝脏细胞膜上低密度脂蛋白受体途径为低密度脂蛋白代谢的主要途径,该受体的下调则导致血清低密度脂蛋白浓度上升,则血清胆固醇浓度也上升.
二恶英类化学物质毒性的分子机理经过十余年的研究,至今以有一个大致的轮廓,但很多细节问题还没有完全研究清楚,尤其是基因表达后,表达产物如何发挥作用;蛋白激酶激活后如何导致毒性效应;以及芳香烃受体存在于机体的意义也就是其生理作用和内源性配体。这些问题是当前二恶英类化学物质毒理机制研究的重点及热点,对这些问题的研究将对二恶英毒性的评价、预防和治疗都具有十分重要的意义。
相关话题
1
民用建筑工程环境检测准备资料
2
GB/T5138-1996 工业用液氯
3
噪声测量应注意哪些方面呢
4
一个浓度单位
5
如何确定二硫化碳的提取效率?
+关注
私聊
大笨笨
第1楼
2006/05/20
平时只是听说很厉害,现在终于知道了,谢谢楼主
0
发表回复
近期热榜
赛默飞实验室产品焕新计划有奖调研!
【七月征文】不一YOUNG实验“猿”
报名开启:ICS2024第十三届光谱网络会议!
推荐收藏!盘点中药材及饮片检测解决方案
热门活动
甄选国优仪器,助推设备更新
采购咨询618活动:1000元奖励等你拿
猜你喜欢
最新推荐
热门推荐
更多推荐
希望大家互相交流,我做空气检测的,还是有问题。
分享
2011/11/29
求助 空气中氨的测定
求助
2014/10/29
【求助】谁有工作场所(GBZ/T160.30-2004)中磷酸和五氧化二磷的曲线?
2010/08/18
空气中二氧化硫的测定,试剂混合马上开始褪色!
求助
2015/12/15
原子吸收、气相各位校准周期是按哪个?
原创
2022/02/11
【讨论】采样用的吸附剂吸附效率和解析效率怎么测?
2010/04/06
大气奇景与光==蔚蓝天空与小试验
资料
2011/09/17
做SO2实验,用甲醛吸收副玫瑰苯胺法做标曲的问题,求解答
求助
2013/11/01
【求助】靛酚蓝法测氨显色太深,但吸光度又不高的问题(用0.5M Na2SO4配的标液,显色特别深,空白的吸光度都很高了,但大浓度的吸光度又上不去,是怎么回事呢)
求助
2024/07/03
HJ1332便携非甲实际应用问题
讨论
2024/07/01
甲醛问题
原创
2024/07/01
大气中含有什么成分
求助
2024/07/01
溶解氧滴定什么情况下判定其有无氧化还原物质
原创
2024/07/01
非jia烷总烃是什么东西
求助
2024/07/01
请教一下,氯化氢CEMS比对的问题。
分享
2024/07/01
前辈们,非甲烷测定,除烃空气要小于 4mg/m3,相当于多少umol/mol呢?
已应助
2024/07/01
能力验证频次
求助
2024/06/27
环保设备为催化燃烧装置,监测固定源废气非甲、二氧化硫、氮氧化物。 是否需要保证催化燃烧装置脱附状态下时才进行检测?才算有效?
已应助
2024/06/27
求助,非甲烷总烃测定中,除烃空气0.4mg/m3,怎么计算的呢?是按总烃计算公式吗?
求助
2024/06/29
检测报告一定要有判定结果吗?
求助
2024/07/01
实验室检测记录能否使用Excel保存
求助
2024/06/28
仪器点火失败
求助
2024/06/28
求助安捷伦GC7890B,EPC无响应解决办法
求助
2024/07/01
安捷伦GC8860,FID点不着火的原因和处理方法?
求助
2024/06/27
请问实验上怎么区分液晶和球晶?
2006/05/20
十个金庸笔下女子谜语 (难度系数见*ZT )
2006/05/20
求助:请问各位大虾有没有卟啉化合物的标准谱图阿?
2006/05/20
[推荐一个专业翻译站]
2006/05/20
【分享】-从哪里可以看到一些仪器的原理图?
2006/05/20
ICP检定情况的交流和汇报
2006/05/20
求助谁有生活污水排放标准
2006/05/20
【资料】-浅谈影响仪器仪表差热分析的主要因素
2006/05/20
品牌合作伙伴
岛津
日立科学仪器
珀金埃尔默仪器(上海)有限公司(PerkinElmer)
日本电子株式会社
丹纳赫
安捷伦
赛默飞世尔科技
普析通用
欧波同
天美
天瑞仪器
德国耶拿
海能技术
马尔文帕纳科
磐诺科技
上海仪电科仪
梅特勒托利多
聚光科技
莱伯泰科
盛瀚
多宁生物
丹东百特
科哲
卓立汉光
屹尧科技
华谱科仪
宝德仪器
优莱博
HORIBA
布鲁克核磁
举报帖子
执行举报
点赞用户
好友列表
加载中...
正在为您切换请稍后...