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福多司坦药物动力学研究进展

  • 歪果仁zZ
    2019/09/11
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  • 福多司坦药物动力学研究进展


    福多司坦(Fudosteine)是具有祛痰作用的半胱氨酸衍生物 ,对慢性呼吸系统疾病有多重药理作用,Molar mass:179.23 g/mol,Exact mass:179.061614457 Da,Formula:C6H13NO3S,易溶于甲酸,易溶于水,微溶于乙酸(100%),极微溶于乙醇(95%),几乎不溶于乙醚。下图是福多司坦的结构图和3D图。

    福多司坦极性大,不易在C18色谱柱保留,pKa=2.36,偏酸性。因此在选择色谱柱和流动相时,福多司坦在C18色谱柱保留时间为死时间,我们比较了氰基柱、氨基柱和HILIC柱,最后我们选择了氰基柱CAPCELL PAK CN UG120 (4.6 mm X 250 mm, 5 mm),流动相中水相选择5 mM FANH4+0.1%FA,有机相选择甲醇,此时流动相pH=2.8,符合pH=pKa+-2。氰基柱的疏水性在反相色谱中固定相中相对较低,与ODS显示出不同的选择性,可适用于分离在ODS柱上时间太长的组分,而且在所有反相色谱柱中,氰基柱极性最强。柱温40 ℃,进样量5 mL,流速350 mL/min。
    定量方法选择HPLC-MS/MS法,MRM离子对选择178.0→91.1,负离子模式,ESI源,硫键断裂,如下图。最低定量限是50 ng/mL。定量方法选择同位素内标法,将内标含量乘体积的量换算为福多司坦工作液浓度的中值,这样可以较好地消除基质影响。由于福多司坦在负离子模式响应高,我们的血浆蛋白沉淀溶剂的体积相对较大,并且在沉淀取上清后,取得上清100 mL加至400 mL水中,此目的是为了将样品中含醇量与初试流动相相似,以达到完美的峰形和重现性好的保留时间。

    大鼠口服25mg/(kg·d)共10剂。血液中药物浓度不因重复剂量而改变。与单剂量给药相比,最后一次给药后,Cmax和t1/2均升高约1.8倍。第5剂量、第10剂量0.5小时后,其组织浓度与第1剂量后相似。第24小时组织浓度因重复剂量而升高。放射活性主要蓄积在脂肪和脑脂肪中。本品主要在小肠吸收,狗体内蛋白结合率为0.4%~2.5%。
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