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【金秋计划】基于糖尿病肾病大鼠模型黄芪六一汤药效组分的PK-PD结合模型的建立

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2024/09/08

中药/天然药检测

糖尿病肾病是糖尿病常见的微血管并发症，临床表现为持续性水肿、蛋白尿、高血压、肾功能下降等，有30%～40%的糖尿病患者会出现糖尿病肾病，最终导致末期肾衰竭，早期诊断和治疗糖尿病肾病具有十分重大的意义^［^1-4^］。中药治疗糖尿病肾病已有上千年的历史，在改善糖尿病肾病客观指标及远期疗效方面都显示了其独特优势^［^5-6^］。黄芪六一汤始载于《太平惠民和剂局方》，由黄芪与甘草（6∶1）组成，具有补益肺气、化生津液、滋养肾水的功效。黄芪能抑制肾间质纤维化形成，降低糖尿病肾病大鼠血清中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-18（IL-18）、血管内皮生长因子（VEGF）水平，具有减缓糖尿病肾病发展进程的功效^［^7-9^］；甘草可通过降糖、调脂及抗肾脏氧化应激等作用，起到防治糖尿病肾病的功效^［¹⁰^］。有研究发现，黄芪六一汤具有降低糖尿病大鼠空腹血糖和糖化血红蛋白、抑制肾纤维化病变的作用^［¹¹^］，临床应用前景广阔。但中药药效物质不明、作用机制不清、质量难以控制等问题，严重阻碍了其深层次研究及新药开发。

本课题组前期研究发现，由黄芪六一汤提取、分离出来的黄芪总皂苷、黄芪总黄酮、黄芪多糖、甘草酸所组成的黄芪六一汤组分（components of Huangqi Liuyi Decoction，HLDC）具有防治糖尿病肾病、显著改善肾功能的作用；并鉴定出HLDC中6个主要原型入血成分（黄芪甲苷、毛蕊异黄酮葡萄糖苷、毛蕊异黄酮、芒柄花素、芒柄花苷、甘草酸），这6个成分可能是HLDC的主要活性成分^［^12-15^］。本实验开展HLDC在疾病模型状态下的药动学（PK）-药效学（PD）结合模型研究，探讨HLDC活性成分在体内的动态变化及其与药效消长之间的关系，准确地评价HLDC在体内的动态变化和产生药效作用的实质，为阐明HLDC在体内发挥药效作用的物质基础和作用机制提供参考。

大量研究表明，TNF-α是由多种细胞合成分泌的细胞因子，具有多种生理功能，如调节免疫应答、促进细胞生长分化等。它会导致炎性细胞浸润，引起系膜细胞增生，对肾小球造成直接和间接损伤。过多的TNF-α还会导致肾脏固有细胞增殖，增加炎症介质的表达，进而损伤肾脏系膜；而IL-18是一种促炎性细胞因子，它能促进自由基生成，引起中性粒细胞聚集，增加促炎性因子的分泌，加重炎症反应，促炎性因子水平升高会影响血管内物质交换，增强白细胞黏附性，提高纤维蛋白原水平，严重影响微循环，损伤内皮血管。由于炎症刺激和肾小球受损，会导致缺氧、缺血，损伤血管内皮细胞，从而激发VEGF水平的表达，且VEGF与肾小球基底膜有很高的亲和力^［^27-31^］。因此，在本实验研究中，选择将TNF-α、VEGF、IL-18作为PD的考察指标。通过WinNonlin软件将血药浓度-时间-效应数据进行拟合，获得HLDC中6个成分在效应室的浓度-时间数据及PK/PD模型，结果发现，HLDC中黄芪甲苷等6个成分与3个药效指标（TNF-α、VEGF、IL-18）能够较好地拟合，且均符合抑制型模型，6个成分与药效指标之间呈现明显的、相似的量效关系，给药后，随着血药浓度逐渐降低的同时，药物的抑制作用先增大后减小。根据相应的PK/PD模型，由HLDC各成分的浓度推算出相对应的效应值，也可以根据效应值推算出各活性成分相应的浓度。总体上观察，无论是单次还是多次给药，毛蕊异黄酮IC₅₀明显小于毛蕊异黄酮葡萄糖苷，芒柄花素Ke₀明显小于芒柄花苷。说明毛蕊异黄酮抗炎效果明显要强于毛蕊异黄酮葡萄糖苷，芒柄花苷的滞留时间短于芒柄花素。在实验中发现以及相关研究表明，分子结构中含葡萄糖苷的黄酮苷类成分，进入肠道后易与肠道菌群发生结合、裂解等代谢转化，影响其在机体内的吸收利用，毛蕊异黄酮葡萄糖苷及芒柄花苷进入体内后，会在肠道菌群的作用下被迅速代谢成苷元，少量经吸收进入体循环，故毛蕊异黄酮葡萄糖苷、芒柄花苷进入体内后，可能通过转化为毛蕊异黄酮、芒柄花素等苷元，从而发挥药效作用^［^32-33^］。本研究建立了HLDC中6个成分（黄芪甲苷、芒柄花苷、芒柄花素、毛蕊异黄酮葡萄糖苷、毛蕊异黄酮、甘草酸）与3个药效指标（TNF-α、VEGF、IL-18）的PK-PD结合模型，揭示了HLDC发挥抗糖尿病肾病、保护肾功能作用的分子机制可能与抑制TNF-α、VEGF、IL-18等炎症因子的分泌有关。

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xiahuanihao

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