肠道菌

原标题：“毒奶粉”的毒性与肠道细菌有关 　　上海交通大学和美国北卡来罗纳大学格林波洛分校的研究人员对近年来毒奶粉事件中的主角——“三聚氰胺”在哺乳动物体内的毒性进行了系统研究，成果近日发表于《科学》杂志的子刊《科学—转化医学》。美国北卡罗来纳大学的贾伟(Wei Jia)教授(贾伟科学网博客)和上海交通大学的赵爱华(Aihua Zhao)副教授为这篇论文的共同通讯作者。 　　三聚氰胺是一种用于制造塑料、涂料、化肥等化工产品的工业原料。由于其含氮量高达66.6%，近年来该化合物被一些不法厂家添加进牛奶用以增加食品的蛋白质测试含量。2007年美国发生猫、狗等动物中毒死亡的事件，经查这些中毒的动物曾经食用了被添加三聚氰胺的宠物食品。在2008年中国“毒奶粉”事件中，中国多个省份数万名婴儿因食用被添加了三聚氰胺的奶粉后出现肾结石和肾功能衰竭。 　　由于三聚氰胺被认为在人体中不吸收，难以单独形成结石，迄今其临床毒性机制一直不甚明了。这项研究工作首次发现了2008年中国毒奶粉中的三聚氰胺引发的婴幼儿肾衰竭是和肠道细菌的代谢有着密切关系。一些肠道细菌，尤其是Klebisella属的细菌，具有代谢含氮化合物的活性，能够在肠道中代谢三聚氰胺，转化为三聚氰酸并逐步将其降解。三聚氰胺和三聚氰酸本身毒性极低，但极易互相结合形成晶体，这两类物质进入血液循环后，在肾小管中与尿酸结合形成大分子复合物类的结石，堵塞肾小管，导致肾毒性。 　　研究人员在前期研究中发现，由三聚氰胺单一化合物导致的肾毒性大鼠模型的肾脏中有结石形成，同时肠道细菌的代谢产物也发生显著的变化。因此，他们提出了三聚氰胺的毒性和肠道细菌代谢存在相关性的假说，并在实验中发现三聚氰胺的肾毒性在大鼠肠道细菌通过广谱抗生素抑制时出现显著的下降。体外实验进一步证实三聚氰胺可以被实验动物的粪便中培养出的肠道细菌所降解，这些肠道菌利用三聚氰胺作为氮源进行生物降解，通过连续脱氨基作用逐步形成三聚氰酸二酰胺、三聚氰酸一酰胺、三聚氰酸。研究者在种类繁多的肠道细菌中发现Klebsiella属的细菌并验证了其对三聚氰胺转化能力，他们将Klebsiella属细菌定植于大鼠的肠道中，发现三聚氰胺的毒性显著增加，肾脏中的结石数目增多。由此明确肠道细菌尤其是Klebsiella属能转化三聚氰胺生成三聚氰酸，进而产生结晶而具有肾毒性。研究者最后通过肾脏中三聚氰胺、三聚氰酸、尿酸的比例，以及体外重结晶实验，推断出三聚氰胺在肾脏中形成结石的动态过程，即三聚氰胺和三聚氰酸首先结合形成晶核，继而形成三聚氰胺-三聚氰酸-尿酸的共结晶，结石堵塞肾小管导致肾脏中毒。 　　人们在日常生活中对饮食、药物的代谢能力和生物反应存在着显著的个体差异，而这些代谢和毒性反应上的个体差异很大程度上可能来自于肠道微生物的差异。相关研究发现，不到1%的婴幼儿在食用含三聚氰胺奶粉后出现三聚氰胺所致的肾毒性和泌尿系统疾病，这样的结果提示这一部分婴幼儿之所以发生中毒现象，是由于他们的肠道含有较高丰度的能够代谢三聚氰胺的细菌如Klebsiella菌的缘故。

UNC Lineberger综合癌症中心的科学家和同事们于2020年10月30日发表在《Science》杂志上的一项新研究表明，如果小鼠的肠道中有特定类型的细菌，暴露在可能致命的全身辐射水平下也可以免受辐射损伤。在临床环境中或意外暴露时吸收的辐射会对组织造成损害。在这项研究中，细菌减轻了辐射暴露，提高了血细胞生产的恢复和胃肠道（GI）的修复。研究人员指出，一组“精英”小鼠的肠道中有两种细菌，即毛螺菌（Lachnospiraceae）和肠球菌（Enterococcaceae），如果它们肠道中有大量的这两种细菌，就能够强烈地抵抗强辐射的影响。对人类来说，这两种细菌在接受放疗的有轻度胃肠道症状的白血病患者中大量存在。研究表明，这两种细菌的存在导致丙酸盐和色氨酸小分子的产量增加。这些代谢物提供了长期的辐射防护，减少了对骨髓干细胞生产的损害，减轻了严重胃肠道问题的发展，并减少了对DNA的损伤。在一些国家，这两种代谢物都可以作为健康补充剂购买，但之前没有证据表明这些补充剂对暴露在强辐射下的人有什么帮助。“这些有益的细菌引起了肠道代谢物的深刻变化，”通讯作者、北卡罗来纳大学医学院遗传学教授，以及Lineberger免疫学项目的共同负责人Jenny P.Y. Ting博士说。高水平辐射对身体器官的损害，无论是意外照射、癌症放疗、靶向辐射攻击等，都可能导致严重疾病甚至死亡。体内的血细胞和胃肠道的组织更新很快，因此特别容易受到辐射损伤。然而，在保护方面，胃肠道拥有超过10万亿微生物，它们在限制辐射引起的损害方面发挥着重要作用。文章一作Hao Guo博士说：“很多机构已经做出了大量努力来缓解急性辐射症状，然而，这仍然是一个长期未解决的问题。 我们的工作产生了一个细菌和代谢物的综合数据集，可以作为一个强大的资源，在未来的微生物研究中确定可行的治疗目标。”由于广泛用于癌症治疗的放射疗法通常会导致胃肠道副作用，研究人员希望了解他们在小鼠身上的实验如何能转化为人类。他们研究了21名白血病患者的粪便样本，这些患者将接受以干细胞移植为前提的放射治疗。科学家们发现，腹泻时间较短的患者比腹泻时间较长的患者具有更丰富的毛螺菌和肠球菌。这些发现与研究人员在小鼠身上的发现密切相关，尽管Ting警告说，需要更大规模的研究来验证这些结论。重要的是，对于人类的潜在用途是补充了毛螺菌的小鼠的癌症放疗益处并没有减少。“粒细胞集落刺激因子是唯一一种被FDA批准作为高剂量辐射暴露的有效对策的药物，但它价格昂贵，而且有潜在的副作用，”Ting说。“然而，我们可以培养的细菌，特别是相对便宜的代谢物，以及我们所吃食物中已经含有的元素，可能是一个很好的替代品。”研究人员希望能很快在人群中开展一项临床试验，以测试将这些代谢物提供给接受辐射的患者的益处。预祝项目在人体验证环节取得成功，一旦补充微生物成为处方，不仅是癌症患者的福音，也拯救了从事放射治疗的医护人员。

p style=" text-align: left text-indent: 2em " 被誉为人类“第二基因组”的肠道微生物与人类的健康息息相关，其结构和组成受很多因素影响，包括运动、饮食、外界刺激、抗生素等。现在， strong 最新研究发现，除了抗感染药物之外，其他治疗药物同样也会不同程度地抑制肠道菌群。 /strong /p p strong span style=" color: rgb(204, 0, 0) " 惊人发现 /span /strong /p p style=" text-indent: 2em " 这一研究由欧洲分子生物学实验室（EMBL）的科学家们完成，他们筛选了超1000种药物，验证它们对于40种代表性肠道细菌的影响。结果显示， strong 超1/4的药物（250/923）会影响微生物群落中至少一种细菌的生长。 /strong /p p style=" text-indent: 2em " 这些结果强调，非抗生素类药物对于肠道菌群的影响远超我们的想象， strong 它们会产生类似于抗生素的副作用，并可能促成耐药性问题。 /strong /p p style=" text-indent: 2em " “直接影响肠道微生物的药物数量让我们很意外。” Peer Bork表示，“而且，事实很有可能比试验结果还要多。肠道菌群组成的变化会导致药物副作用，但也可能是药物发挥效用的一部分。” /p p style=" text-indent: 2em " Kiran Patil补充说：“这仅仅是个开始。我们并不知道大多数药物影响微生物的细节，以及这些作用如何进一步影响宿主。” /p p style=" text-align: center " strong img alt=" " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201803/uepic/174fa10b-cc4f-4b25-9802-7b6b156ffcca.jpg" / br/ /strong /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(153, 153, 153) " doi:10.1038/nature25979 /span /p p style=" text-indent: 2em " strong span style=" color: rgb(204, 0, 0) " 未被重视的风险 /span /strong /p p style=" text-indent: 2em " 最新研究强调了之前未曾重视的风险，即 strong 非抗生素类药物可能同样会造成抗生素耐药性 /strong ，因为微生物对于靶向药物的耐药机制似乎很大程度上与抗生素是重叠的。 /p p style=" text-indent: 2em " “考虑到我们一生很大概率地会服用不少非抗生素类药物，这太可怕了。” Nassos Typas表示，“但是，并不是所有的药物都会影响肠道菌群，并不是所有的抗药性都是常见的。而且在某些情况下， strong 对特定非抗生素药物的耐药性会引发对特定抗生素的敏感性，从而为设计最优的药物组合提供新思路。 /strong ” /p p style=" text-indent: 2em " strong span style=" color: rgb(204, 0, 0) " 个性化用药 /span /strong /p p style=" text-indent: 2em " 探索药物对于肠道微生物的作用，有助于我们理解个体对同一药物反应各异的机制。肠道菌群的结构、组成因人而异，不同的人携带的菌株不同。所以，药物与肠道菌之间的反应自然也存在很大的个体差异。这一研究强调了针对肠道菌群的个性化用药的重要性。 /p