新药开发

新药物的开发 　 一、概述 　　近20年来，在药剂学基本理论和新的推动下，世界医药工业飞速发展，新药的研究、开发竞争日趋激烈，特别昌90年代以来，第三代控释制剂和第四代靶向制剂的出现，使我国新药的研制开发面临着严峻的挑战。在当前形势下，要使我国的新药研究开发工作走出困境，获得生机，除了调整策略方向，并主要依靠新药研究机构和制药企业的努力外，广大医药学工作者也肩负着重大的使命和责任。 　　近年来，随着我国医药学的迅猛发展，为医院新制剂、新剂型的研究和药开发打下了良好的基础。在我国当前新药研究开发体形势下，从医院制剂中开发新药有下几方面的。第一，人才优势。医院药学技术队伍在我国药学专业人员中占绝大多数，尤其在大、中城市的大、吕型中，蕴集着相当数量的高，中级技术人员，他们大多有具有长期从事医院制剂工作的经验，其中不乏在某一技术领域有较深造诣的专门人才。充分发挥、提高和利用这些人才的优势，将会在医院制剂大多是工业制剂供应不足或无供应，而临床的医疗和科研又迫切需要的品种。由于医院制剂来自临床，故有着疗效确切，安全可靠，适合临床使用的特点，将其进一步研究提高为新药，有着良好的临床基础，成功率较高。第三，医院制有着品种和剂型上的优势。医院制剂品种多，剂型多，有的剂型甚至国内药典尚未收收载，且随着医院药学的不断发展，新制剂和新剂型将不断出现。这些具有一定基础而临床疗效肯定的制剂是新药开发选题的雄厚基础，可以达到少走弯路缩短开发周期，减少开发费用和提高命中率的目的。第四，如果说祖国医药学是一个伟大的宝库，那么医院中的药制剂是一个聚宝盆。许多大、中型拥有大量的中药制剂，这些中药制剂各具特色，很多都经过临床的长期考验，如果运用现代制剂技术，通过改变剂型，研制新制剂，或进一步研究复方制剂中的有效成分，将是新药开发的一个重要方面。 　　从目前一些大 、中型医院的技术力量和仪器设备来看，从医院制剂中开发新切的基本条件是具备的，特别是临床药学深入开展和新方法技术应用，无凝进一步确立了医院制剂高层次研究开发的有效手段。从国内新药开发的现状来看，1992年－1995年国家批准的新药（西药）共568种，其中医院开发的16种，占2.8%；1992年卫生部批准的新药（中药）82种，医院开发14种，占16.6％。可见医院开发新药有着巨大的潜力和现实可行性。 　　然则由于医院制剂和新药之间的要求上有着严格的区别，医院药学科研究人员和条件也有着某些局限性，因此，在重视医院制剂在新药开发中重要地位的同时，必须清楚地认识到新药开发的艰巨性，以科学的态度和实事求是的精神，正确引起循序渐进。 二、新药的概念与分类 　　（一）新药的概念 为了对新药进行管理，许多国家都对其含义和范畴作出明确的法律规定。我国《药品管理法》规定，“新药指我国未生产过的药品”。卫生部颁发的《新药审批办法》进一步明确规定“新药系指我国未产生的药品。已生产的药品，凡增加新的适应症、改变给药途径和改变剂型的，亦属新药管理范围”。这些规定指明新药管理范畴包括了：国内外均未产过的制制品，国外已有生产或仅有资料报导的仿制药品，以及由一般药品配伍新组方药品；还有已生产的药品，凡增加新的适应症，改变给药途径和改变剂型的药品。 　　（二）新药的分类 　　1．新药分类的原则新药分类的应注意掌握如下原则： 　　（1）新药的类别要是从药政管理角度划分，以便于新药的研究和审批，而不完全从药物的药理作用角度考虑。对每类药品都相应规定必须进行的研究项目和审批必须申报的资料。 　　（2）对每类新药，要求呈报相应别的资料，必须能够保证该类药品的安全与有效。而不能仅仅为了简化手续或减少人财物的消耗而忽视新药研究的质量并进而影响到新药的评价。 　　（3）属于同一类别的新药，原则上应该具备相似的条件，即它们所需要研究的项目和审批时必须提供的资料是相同的或大部分是相同的。 　　（4）新药的类别中，尽可能包含各种类的新药，以便于研究者对号入座，正确地执行国家关于新药的规定。 　　2．新药的分类目前我国对于新药的分类，是将新药佞成中药和西药两大部分，而中药、西药又按照各自不同的成熟程度再分类。现行《新药审批办法》将在西新药各分为五类，具体如下： 　　（1）中药 　　第一类：中药材的人工制成品；新发现的中药材；中药材新的药用部位。 　　第二类：改变中药传统给药途径的新制剂；天然药物中提取的有效部位及制剂。 　　第三类：新的中药制剂（包括古方、秘方、验方和改变传统处方组成者）。 　　第四类：改变剂型但不改变给药途径的中成药。 　　第五类：增加适应症的中成药。 　　上面所列“中药材的人共制成品”系批用人工合成、培养发酵等方法配制的与原中药材性能和相仿的产品，如人工麝香、人工牛黄，而不是指用提取或合成方法制的中药材中的某一有效成分，“中药材新药用部位”是指那些与原来使用的动植物药用部位不同者，如原使用的中药材为某一植物的,而现在用其茎或叶等，即属此类。“改变中药传统给药途径的新制剂”主要是指注射剂，也含有传统中的药所不采用的喷雾剂、肛门栓剂等。“天然药物中提取效部位”则是指由动植物中用化学方法提取的非单一有效成分，如总黄酮、总生物碱、总甙等，此点请勿与“中药材新药用部位”相混同。 　　（2）西药 　　第一类：我国创制的原料药品及其制剂（包括天然药物中提取的及合成的新的有效单体及其制剂）；国外未批准生产，仅有文献报道的原料药品及其制剂。 　　第二类：国外已批准生产，但未列入一国药典的原料药品及其制剂。 　　第三类：西药复方制剂；中西药复方制剂。 　　第四类：天然药物中已知有效单体用合成或半合成方法制取者；国外已批准生产，并已列入一国药典的原料药品及其制剂；改变剂型或改变给药途径的药品。 　　第五类：增加适应症的药品。 　　现就上面所列有关类别的药品作一简单解释。“我国创制的”药品，是指在国际上我国首次研制成功的药用的品种，或此化合物原属已知的，但从未见供药用的报道，我国首次研供作药用。一般为化学合成或从动，植物中提取所得的纯品，有明确的化学结构的理化性（抗生素可能为含有几种类似组分的混合物，其组成应基本恒定的并有足够的纯度），例如青蒿素是从植物提取出的一个新化学结构一倍半萜内酯的抗疟有效单一成分，是我国首创的与现有抗疟药结构完全不同的新药，青蒿即为植物青蒿中的“有效单体”。“国外未批准生产，仅有文献报道的”药品，其文献报道的内容可能只是少量的初期实验室药理、毒理的研究报告，也可能已达到临床研究阶段，但尚未成为产品投入市场，我国似首先作为药品生产。“西药复方制剂”主要是指自行设计处方的复方制剂。引用国复方制剂仿制品对待，列入第四类，但如果其中主药有所改变可能影响其安全、疗效或药物之间相互作用的则应列入第三类。而“中西药复方制剂”则通常为我国所特有，由中药和西药组方而成。“天然药物中已知有效单体用合成或关全盛方法制取者”这里所说，“已知有效单体”系指经提取方法获得并已批准供药用的单一有效成分，如三尖杉酯碱为一已知有效单体，如由粗榧碱通过半合成方法制剂取，即属此类。另外，改变剂型如片剂改为胶襄、糖浆剂改为口服冲剂等；改变给药途径如片剂改为注射剂、片剂改为栓剂等，即原通过口服药的现改为注射给药或肛门、阴道给药等。 三、新药的开发 　　新药的开发是一个系统工程，涉及药剂学、药理学、毒理学、药物分析、药物动力及临床医学等诸多学科。开发新药的工作虽然符合科学研究的一般规律，但其投资大、周期长、风险高，因此，从立题报批，溶不得半点疏忽和懈怠，否则很可能白白消耗大量的人力，财力，物力和时间而得不到任何回报。从医院制剂中开发新药的一般程序为：情报资料的调研和立题一处方和生产工艺研究一质量标准研究一稳定性研究一药效学研究一毒理学研究一临床资料的整理和报临床一临床研究一全部资料的整理和报生产一生产或技术转让。 　　医院药剂科开发新药应充分发挥和利用医院制剂品种及剂型的优势，紧密结合临床重点从以下几个方面进行研究： 　　（一）新剂型的研究 目前我国的剂型研究大大落后于西方发达国家。美国药典90版（USP90）收载的剂型为31种，英国药典（BP88）为36种，日本药局方（12版）也收载了27种，而中国药典90版仅收载了12种。创制一个新剂型相当于创制一个新药，但比起缓释、控释、靶向及透皮吸收给药系统。这些新剂型具有高效、低毒、定时、定量、定向恒速和持久等特点。一个新的缓、控释剂型或靶向给药剂型有着相当高的技术含量，目前美国已把这类型列入NCE类管理，享受同等条件的专利保护。因此，从剂型改革入手制新药是一种短、平、快的开发新药途径。 　　（二）新制剂的研究 　　改变给药途径，创制的制剂属于四

目前，由于糖尿病已成为我国一大病种，发病人数仅次于心血管疾病，且我国拥有悠久的中草药使用史，故开发中成药或中药单一提取物成分降糖新药成为国内不少医药科研机构的热门研究课题。据了解，迄今为止，我国已批准上市的中药类降糖制剂至少已有40多只，其中消渴丸的销量居全国第一（年销售额在1～2亿元人民币之间）。在形形色色的降糖中药制剂中，近年来开发上市的新药有糖复康（主要成分为：首乌、黄芪、黄连等）、糖络宁（主要成分为：黄芪、丹参、全蝎、牛膝等）、糖渴清（主要成分为：生地、知母、黄精等），这类产品上市后市场反响均不错。近几年来，我国药学研究人员对一些常用单味中药材的提取物降血糖研究和开发应用取得重大进展。如据国内医学杂志报道，以番石榴叶提取物为主要成分的降糖药新产品——消渴降糖胶囊已上市。心叶青牛胆的水/乙醇提取物在动物试验中显示出强大的降糖作用。此外，从苏木、黄芩、柴胡、地黄、黄连、银白青锁龙、薏苡仁、虎杖、葛根、红景天、绞股蓝、丹参、黄精、玉竹等中药材中提取的单体成分在动物试验中均显示出良好的降血糖效果。它们今后有望被开发成新型降血糖药物。据报道，近期的中药降糖新药还有：沈阳药科大学研制的“益精降糖口服液”；中国药科大学的“解糖灵胶囊”和广州威尔曼公司与广州医药研究所合作开发的中药一类降糖新药——红杉醇等。总之，从中药材中开发降糖新药大有可为。 关于我国糖尿病药物市场规模众说不一，据美国IMS咨询公司估计，2009年中国糖尿病口服药市场销售额在3.24亿美元。但国内专家估计，我国目前糖尿病药物市场总规模至少有40多亿元人民币。其中中药降糖制剂销售额合计有8亿元左右，约占国内糖尿病口服药市场的近1/5。更有一位国内大学教授撰文指出，根据我国目前有9000多万糖尿病人的事实推算，按每人每天消费几元到十几元人民币的降糖药物计算，我国降糖药市场约有130亿元人民币之巨。但由于缺乏各省的精确糖尿病用药总金额的统计数字，目前国内糖尿病药物市场总规模在百亿元左右应该是可信的数字。总而言之，随着我国糖尿病人数量已居全球第一的新形势和国内外大量降糖新药的开发上市，今后糖尿病用药必将呈现高速增长态势，其市场增长空间十分巨大。