罕见病药

10月22日，人福医药旗下宜昌人福药业有限责任公司举办了国产氯巴占全国上市发布会，罕见难治性癫痫患儿迎来首款国内氯巴占仿制药。氯巴占仅是本土企业涉足罕见病的最新成果之一。在政策的支持下，随着资本的不断涌入，目前已有不少本土企业涉足罕见病领域，并取得一定探索结果。“孤儿药”保障水平不断提高虽然氯巴占是一种小众药品，但该药近年来多次引发社会的广泛关注。氯巴占是一种用于罕见难治性癫痫患儿治疗的药物，在辅助治疗中具有重要地位，是这类疾病对症且副作用较小的“救命药”。但由于氯巴占在我国属于第二类精神药品，具有一定成瘾性，此前没有在国内审批上市。如今，在相关部门积极开展氯巴占进口工作的同时，国产氯巴占的上市也迎来重大突破。中国抗癫痫协会会长洪震日前表示，此次解决氯巴占临床急需工作中，众多相关方协同合作快速响应，并以国产氯巴占的迅速上市，彻底解决断药危机，这是我国抗癫痫事业发展重要的里程碑事件。国家医保局日前介绍称，国家医保目录调整的周期从最长8年缩至1年，实现每年常态化调整。我国已有60多种罕见病药物获批上市，67%的已上市罕见病用药（俗称“孤儿药”）被纳入国家医保目录。为提高“孤儿药”可及性，国家医保局已经连续4年对独家药品开展准入谈判，诺西那生钠、麦格司他、氘丁苯那嗪等“孤儿药”降价后进入目录，平均降幅超过50%。新一轮医保目录调整已开启，今年6月下旬公布的《2022 年国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录调整工作方案》，就将“2022年6月30日前，经国家药监部门批准上市的罕见病治疗药品”明确列入申报条件。国家医保局表示，今年目录调整中，将持续健全完善医保准入谈判制度，及时将符合条件的“孤儿药”按程序纳入医保药品目录，切实提升“孤儿药”保障水平。同时，在地方政府的引导下，非基本制度（惠民保、慈善基金等）也积极参与地方保障工作，丰富了“孤儿药”的医疗保障层次。给予最长7年的市场独占期根据IQVIA艾昆纬与蔻德罕见病中心（CORD）联合发布的《共同富裕下的中国罕见病药物支付》报告，从研发格局来看，截至2022年7月，共计有180个以第一批罕见病目录中疾病为目标适应证的新药临床研究在中国开展，涉及36种罕见病。从本土药企发展来看，在中国开展临床试验的、以第一批罕见病目录中疾病为目标适应证的180个新药临床研究中，有64%的新药临床研究由本土药企主导或参与。其中，在18 个有前景的作用机制中，本土药企的研发进展快于外资药企；在22个有前景的作用机制中，本土药企的研发进展与外资药企基本同步。采访中记者了解到，开发“孤儿药”有很大的商业价值。在目前已上市的新药中，出现过多例药品是从“孤儿药”进行突破，然后再扩大适应证到其他的治疗领域。通过对过去10多年的新药上市统计，罕见病药品的开发成功率远高于一般药物，大概是一般药物的3倍以上。目前，复星医药的晚期实体瘤研发药物FCN-159、上海科州药物研发有限公司的抗黑色素瘤药物HL-085等，都在同时开展相关罕见病临床研究。这既可能给在研药物增加一个适应证，又有望加快上市进程。Evaluate《2022 年“孤儿药”报告》中发布的最新数据表明，“孤儿药”市场的增长速度是非“孤儿药”市场的两倍多，2021年至2026 年的复合年增长率为12%。到2026 年，“孤儿药”将占所有处方药销售额的20%，占全球药物管线价值的1/3 左右。在中国，2018年相关政策推出后，“孤儿药”可以直接使用国外临床数据，只需开展生物等效性试验（相当于药品一致性评价）。2022年1月，国家药监局药审中心发布《罕见疾病药物临床研发技术指导原则》，该指导原则在结合罕见病特征的基础之上，对罕见病药物研发提出建议。2022年5月发布的药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿），进一步明确“对批准上市的罕见病新药，在药品上市许可持有人承诺保障药品供应情况下，给予最长不超过7年的市场独占期，期间不再批准相同品种上市。”国内药企布局罕见病领域两周前，荣昌生物宣布其自主研发的泰它西普获得美国食品药品监督管理局（FDA）颁发的针对重症肌无力治疗的“孤儿药”资格认定。泰它西普治疗全身型重症肌无力的国内Ⅱ期临床研究已经完成，并获得积极阳性结果。9月，熙源安健宣布公司靶向TGF-β的小分子耦合药物BR007获得FDA授予的“孤儿药”认证（ODD），用于治疗Camurati-Engelmann disease （CED，进行性骨干发育不良）。7月，君实生物公告其自主研发的抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗用于治疗鼻咽癌获得欧盟委员会授予的“孤儿药”资格认定。此前，该药物已连续获得FDA多个“孤儿药”资格认定，被认定的适应证还包括小细胞肺癌、食管癌、黏膜黑色素瘤及软组织肉瘤。今年3月，翰森制药旗下的人源化抗 CD19 单抗伊奈利珠单抗注射液获批上市，成为国内治疗视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）的首款抗CD19单抗。该病种2018年已被纳入国家121种罕见病目录。恒瑞医药在2022年半年报中提到，公司目前已有多个产品涉及儿童药物、罕见病药物等领域，将在研发过程中积极与监管机构就药物研发计划进行沟通交流，提高相关药物的临床研发效率，在加速解决患者未被满足的治疗需求的同时争取享受到后续市场独占期等优惠政策的支持。北海康成也在今年半年报中提到，公司产品管线组合针对拥有巨大市场潜力的部分最常见的罕见病以及罕见的肿瘤适应证，在13项药物资产中，公司拥有7项全球专利。此外，包括甘李药业、迈博药业、正大天晴等多家药企在孤儿药领域也均有所布局。

2024年2月29日是第十七个国际罕见病日(Rare Disease Day)。今年的国际主题是“Share your colours”，我们将中文主题延展为“点亮你的生命色彩”。世界罕见病日(Rare Disease Day)是每年二月的最后一天,由欧洲罕见病组织于2008年发起,其目的是提高公众对罕见病的认识,关注罕见病患者及其家庭所面临的挑战,并呼吁社会各界积极行动,为战胜罕见病这一全人类共同面临的公共健康问题而奋斗。孕前筛查是有效预防途径，科学仪器显身手针对罕见病的预防，在孕前要做好相关体检及遗传咨询，在怀孕期间要做好产前筛查及诊断，在产后要做好新生儿筛查及诊断。除了产前诊断，早期诊断对罕见病患者至关重要，具有特别高的临床和治疗价值。下图为济南市妇幼保健院的新生儿疾病筛查中心实验室，工作人员使用串联质谱平台对新生儿进行甲基丙二酸血症筛查。（图：央视新闻）目前已经发现的罕见疾病中，有80%都是遗传性疾病。因此，测序技术广泛应用于临床可以被视为罕见病诊疗的分水岭。2022年12月，国家罕见病医学中心设置标准新出炉，要求配备PCR、基因测序仪等。其中提到医院能利用PCR、qPCR、MLPA、一代测序、二代测序等技术开展罕见病致病基因检测。医院能利用PCR（巢式PCR、长片段PCR、倒位PCR、三引物PCR等）、荧光定量PCR(qPCR)、多重连接探针扩增（MLPA）、染色体微阵列分析（CMA）、荧光原位杂交（FISH）、染色体核型分析、一代测序、二代测序等技术开展罕见病致病基因检测。罕见病的检测治疗进展如何？需要哪些科学仪器技术？仪器信息网特别整理供大家了解。文1：一文了解罕见病|PCR\基因测序\流式细胞术助力https://www.instrument.com.cn/news/20230301/653576.shtml文2：盘点|流式细胞术FCM在罕见病中的应用https://www.instrument.com.cn/news/20230301/653603.shtml 文3：LC-MS/MS在多种罕见病检测中发挥关键作用https://www.instrument.com.cn/news/20230821/680445.shtml盘点：国内罕见病重点实验室（欢迎补充）01 疑难重症及罕见病全国重点实验室（北京协和医院）2023年，疑难重症及罕见病全国重点实验室正式启用，该实验室依托单位为中国医学科学院北京协和医院。02罕见病诊疗中心（华中科技大学附属协和医院）2024年2月28日，华中科技大学附属协和医院成立罕见病诊疗中心，将通过多学科联合、团队作战的模式，为罕见病患者提供“一站式”诊疗服务。截至目前，该院已向“中国罕见病服务信息系统”登记上报5000余个病例。03“诚医”罕见病联盟（成都医学院第一附属医院牵头）2023年11月9日下午，成都医学院第一附属医院（成医附院）牵头、华西罕见病研究院协同的“诚医”公益罕见病联盟成立。04儿科罕见病教育部重点实验室（获批，建设中）2023年4月，教育部公布了“十四五”第一批教育部重点实验室建设立项名单，儿科罕见病教育部重点实验室获批立项建设。该实验室由南华大学衡阳医学院负责建设。05国家儿童医学中心罕见病实验室（北京儿童医院）2022年，北京儿童医院成立国家儿童医学中心罕见病实验室，通过细胞遗传学诊断平台、遗传代谢产物筛查平台、分子遗传学诊断平台，以及专业的生物信息学分析团队，可诊断罕见病种类超过200种。06 河南省罕见病重点实验室（河南科技大学第一附属医院）2022年3月，河南省罕见病重点实验室启动建设，实验室依托河科大一附院的河南省遗传罕见病医学重点实验室。07 首个县级罕见病综合筛查实验室（贵州省台江县人民医院）2022年7月22日，国家卫生健康委能力建设和继续教育中心“连心工程”捐建的首个县级罕见病综合筛查实验室在贵州省台江县人民医院建成。该实验室的建成填补了国内县级医院罕见病筛查实验室的空白。08青岛疑难罕见病诊治中心2021年6月18日，山东大学齐鲁医院（青岛）联合青岛大学附属医院、青岛市市立医院等6家医院成立青岛市疑难罕见病诊治中心。该中心汇聚青岛6家医院40余位知名专家，下设神经系统疑难罕见病协作组、耳鼻咽喉头颈外科疑难罕见病协作组、心血管系统疑难罕见病协作组、血液肿瘤疑难罕见病协作组、内分泌疑难罕见病协作组、儿科疑难罕见病协作组和风湿免疫疑难罕见病协作组等7个协作组，打造多学科诊疗模式，为疑难罕见病患者提供一站式诊疗服务平台。09罕见病研究院（华西医院）华西医院早在2016年前后就建立了罕见病临床诊疗中心。2020年，袁慧军团队来到华西，又组建了罕见病研究平台。公开消息显示，四川大学华西罕见病研究院是全国首个罕见病专业研究机构。其中的一个主要方向，是建立中国罕见病患者的基因测序计划。10 济南市新生儿疾病筛查中心（山东第一医科大学附属济南妇幼保健院）济南市新生儿疾病筛查中心2015年被列为全国出生缺陷防控示范基地，出色的完成了300余例遗传代谢病患儿的诊治任务，为此2018年获国家卫健委表彰。2017年牵头成立儿童罕见疾病防控联盟，发展至今已有三十余家联盟单位，2018年成为国家十三五重大科技攻关项目合作与转化基地，同年，济南市儿童罕见病诊治中心正式在我院挂牌成立，建立以目前疾病筛查体系为基础的儿童罕见病筛查与诊治平台。筛查中心拥有全自动荧光免疫分析仪器，液相质谱仪，气相色谱仪，高效液相以及化学发光仪等价值2000余万的先进设备。盘点：国外罕见病重点实验室（Plug and Play整理，欢迎补充）01斯坦福大学未确诊疾病中心 Stanford Center for Undiagnosed Diseases斯坦福大学未确诊疾病中心 (CUD) 是 NIH 支持下的 12 个未诊断疾病中心临床站点之一，也是最杰出的一个。不同于牛津大学的罕见病中心，斯坦福CUD将重点放在罕见病的诊断上，通过代谢组、转录组、免疫组、外显子组和基因组测序在内的多组学分析为那些多次转诊、无法诊断的患者实现确诊。类似于我国的罕见病诊疗协作网，这12个中心发挥着罕见病患者诊断最后一站的功能。另一方面，斯坦福本身的CUD也承担着为学生和内科住院医生在罕见病领域的教学工作，其独有的“基因组医学及罕见病”项目是内科住院医师可以选择的轮转项目，很好的弥补了临床医生缺乏足够的遗传组学和基因组学教育这一全球性的难题。02牛津-哈灵顿罕见病中心 Oxford Harrington Rare Disease Center该中心主任、神经科学领域著名科学家Matthew Wood表示“将新的治疗选择引入罕见病领域不仅需要卓越的科学技术，还需要不同领域机构和组织的创新合作机制和雄心勃勃地愿景。牛津大学与克利夫兰诊所Harrington Discovery Institute 互补性地合作，很好地联合了基础研究、临床洞见以及药物研发三大基石。”疫情并没有阻碍牛津-哈灵顿罕见病中心的外部合作，早在疫情严重的去年11月，该中心同早期生物技术公司Evox Therapeutics达成一项三年合作计划，旨在利用该中心对外泌体的研究能力以及Evox对外泌体的改造能力加速创新给药平台DeliverEX的开发。这项合作的覆盖领域不仅仅有先天性代谢障碍这类传统罕见病，由于外泌体具有穿越血脑屏障的能力，外泌体作为给药载体在神经退行性领域的应用也极具想象力。03 宾夕法尼亚大学Perelman医学院：罕见病中心 The orphan disease centerPerelman罕见病中心的研究聚焦在四大领域。包括：致病原因多样的儿童癫痫、溶酶体疾病、运动神经元疾病、肝代谢疾病。该中心有着辉煌的科研历史，也因为Castleman病的研究者、同时也是Castleman患者的David Fajgenbaum医生而闻名于世。Perelman研究中心与罕见病患者组织的合作也是诸多中心中出类拔萃的，其搭建的罕见病生态系统不仅支持药物研发，还为患者提供更定制化的照护、管理以及支持。通过与患者组织协作，中心已经在CDKL5 缺乏症、黏多糖贮积症、自身免疫相关罕见病、Castleman病、Beckwith-Wiedemann综合征五大疾病方向建立了卓越项目（Program of Excellence），每个项目都有专门合作的患者组织以及充裕的资金，同时由一位相关领域的权威科学家负责监督项目的进展并协调该领域的多方需求。通过这五个卓越项目，该中心建设了极强的对研究工具（抗体、细胞系、动物模型等）、转化能力、临床开发（即患者登记和自然史、生物标志物、临床终点等）的研发生态体系。04弗罗里达大学鲍威尔罕见病中心 Powell Center for Rare Disease Research and Therapy该中心开发了一个独有的跨学科研究计划，整合了临床、转化、以及基础研究领域的不同人才，专注于为每一个罕见病家庭及患者提供个性化的治疗和照护。经过数年发展，在鲍威尔罕见病中心所接受的的神经肌肉疾病患者已经是世界上能接受到最好治疗的群体。不同于其他中心的大刀阔斧地覆盖多种罕见病，鲍威尔中心将研究重点放在遗传性肌肉疾病领域。该中心拥有一批顶级的心脏病领域的临床科学家，持续对庞贝病等神经肌肉疾病的基础研究和治疗做出贡献。05 UMass医学院李伟波罕见病研究中心 The Li Weibo Institute for RareDisease Research该中心集结了优秀的40名左右的科学家，致力于揭示多种罕见病的分子机制，识别新的致病基因，开发针对特定罕见病的潜在治疗方法并改进现有的基因治疗工具。李伟波罕见病研究中心所诞生的基因疗法，通过改造不同的AAV载体，已经在GM1神经节苷脂病和GM2神经节苷脂病的动物实验中收获了两好的数据。该罕见病中心也不乏优秀的华裔科学家，如Canavan脑病致病基因的发现者Gao Guangping教授。值得关注的是，我国的罕见病制药企业北海康成已和该中心启动了相关合作。后记：2022年，国家卫生健康委能力建设和继续教育中心发布通知，拟开展基层罕见病筛查专项能力的建设项目，并指出早期筛查和诊断对罕见病的预防控制具有重要的科学价值和社会意义。此前北京儿童医院副院长、国家儿童医学中心罕见病中心副主任李巍表示：“约80%的罕见病由遗传因素导致，因此提升基因检测的能力，对于罕见病的早诊早治具有重要意义。目前国内提供基因检测的第三方机构有数百家，建立医疗机构内的基因诊断中心势在必行。”

这个春天，我们打响了新冠疫情阻击战，随着我们对这种疾病的认识逐渐加深，新技术的不断探索，目前已对该病进行了有效防控。除了疫情以外，今天，也就是每年2月的最后一天是国际罕见病日。在日常生活中，有更多的罕见病及罕见病群体面临的问题需要我们去关注。罕见病是指流行率很低、很少见的疾病，一般为慢性、严重性疾病，常危及生命。世界卫生组织将罕见病定义为患病人数占总人口的0.65‰~1‰之间的疾病或病变。国际确认的罕见病有五六千种，约占人类疾病的10%。在种类繁多的罕见病当中，约有80%是由于基因缺陷所导致的。据医学文献显示，每个人的基因当中平均约有7组到10组基因存在缺陷，一旦父母双方存在相同的缺陷基因，孩子就有可能患上罕见病。新技术带来新希望基因编辑技术是近年来热门的生物学新技术，来自Salk研究所的研究人员找到了一种方法，首次将来自X-连锁SCID患者的细胞转化为干细胞样状态，修复基因突变，并在实验室中促使修复的细胞成功产生NK细胞。这一新技术的成功指出了一种可能性，即将这些调整过的细胞植入到患者体内产生免疫系统。相关研究结果发表在Cell Stem Cell杂志上。对于患有重症联合免疫缺陷（SCID）的婴幼儿来说，一个简单的感冒或耳部感染都可能是致命的。他们出生时就具有一个不完整的免疫系统，也被称为“泡泡男孩”或“泡泡宝宝”，即使很最温和的细菌他们也不能抵御。他们通常生活在无菌的、孤立的环境以避免感染，即便这样，大多数患者都不会活过一年或两年。这是因为在SCID患者骨髓中的干细胞携带一个基因突变，可阻止他们发育出关键的免疫细胞——称为T细胞或自然杀伤（NK）细胞。治疗SCID，以前的尝试包括骨髓移植或基因治疗，或者两者结合。在始于上世纪90年代的一项有前途的临床试验中，研究人员“劫持”病毒机械进入患者的骨髓，并提供新细胞生长所需的基因。虽然这种基因治疗最初治愈了疾病，但是基因的人工添加最终在一些患者中导致了白血病。此后，也有研究人员开发出其他基因治疗方法，但这些方法通常适合于较温和形式的疾病，而且需要骨髓移植，这对危重新生儿来说是一个艰难的过程。在这篇文章中，研究人员利用新的基因编辑技术，纠正对这些iPSCs中的SCID相关遗传缺陷。为了去除突变，研究者使用一种称为TALEN的技术（类似于知名的CRISPR方法）。这组酶作为基因的分子剪刀，可让研究人员剪掉一个基因，并用其他碱基对替换构成DNA的碱基对。本文第一作者、索尔克研究所博士后Tushar Menon说：“不同于传统的基因治疗方法，我们不是把一个全新的基因注入患者，这会导致不必要的副作用。我们利用基于TALEN的基因组编辑，改变一个基因中的仅仅一个核苷酸，来纠正缺陷。这一技术真的是非常精确。”研究人员成功了。这些修复的培养皿细胞（cells-in-a-dish）确实发展出了成熟的NK细胞。接下来，该研究小组再生了其他重要的免疫成分——T细胞。到目前为止，他们已经促使iPSCs转换为T细胞的前体，但是一直未能诱导它们成熟。Verma说：“最终，我们希望这些努力将带来该领域的‘圣杯’：制备来自iPSCs的干细胞，能够产生所有类型的血细胞和免疫细胞。”能够生成修复的血液干细胞本身，可能会产生一种一次性的疗法，最终将在患者整个生命过程中补充功能性细胞。另外一项研究中，西奈山伊坎医学院的研究人员将来源于骨髓增生异常综合征（MDS）患者的成熟血细胞，重新编程回到iPSCs，以研究这种罕见血液癌症的遗传起源。在MDS中，骨髓干细胞中的基因突变可致使造血细胞的数量和质量出现不可逆的下降，进而损害血液生产。MDS患者会出现严重的贫血，在某些情况下，也会引起被称为AML（急性髓细胞白血病）的白血病。但是，哪种基因突变是引起本病的关键因素？在这项研究中，研究人员把取自血液肿瘤MDS患者的细胞转化成干细胞，以研究通常与该疾病相关的人类7号染色体缺失。本文首席研究员、西奈山伊坎医学院肿瘤科学系的Eirini Papapetrou 博士说：“用这种方法，我们能够确定，7号染色体上的一个区域是至关重要的，能够识别驻留在这里的、可引发这种疾病的候选基因。”用现有工具研究染色体缺失是很难的，因为它们含有大量的基因，使得我们很难找出导致癌症的关键因素。7号染色体缺失是MDS的细胞异常特征，几十年来都被公认为预后不良的标志。然而，这种缺失在疾病发展中的作用仍不清楚。了解特定染色体缺失在癌症中的角色，需要确定是否一个缺失会产生已观察到的后果，也需要确定哪个特定遗传因素是缺失的。研究人员利用细胞重编程和基因组工程，来剖析7号染色体的缺失。在这项研究中使用的方法，可以使我们研究人类细胞中基因改变的后果。Papapetrou博士说：“人类干细胞的基因工程，尚未用于疾病相关的基因缺失。这项工作阐明了血液癌症如何发展，也提供了一种新工具，用以研究与各种人类癌症、神经和发育疾病有关的染色体缺失。”重新编程MDS细胞，提供了一种强大的工具，来剖析这一疾病的体系结构和演化，将MDS细胞的遗传组成与这些细胞的性状联系起来。进一步在分子水平上剖析MDS干细胞，可以为MDS和其他血液癌症的起源发展，提供深刻见解。此外，这项工作也为检测和发现这些疾病的新疗法，提供一个平台。