功能机制

miRNA的作用机制及功能研究进展王娟（德州学院生物系，山东德州 253023）摘要 microRNA (miRNA)是内源性的大小在20-25nt的一类非编码RNAs，具有调节基因表达活性的功能，广泛存在于真核生物体内，并在进化中保守。miRNA的广泛存在与进化上的保守性，暗示它在生命活动中具有必不可少的调节作用，他们参与动植物生长发育、细胞分化、细胞增殖与调亡、激素分泌、肿瘤形成等各种过程。本文总结了近几年来在miRNA的特征、生物发生、作用机制及功能意义上的研究进展。miRNA无论在数量上还是功能上，可能都远远超过目前的发现，对其进行深入的研究，将有助于我们对生物体的各种生理病理机制的理解，并最终为疾病的诊断和治疗提供新的思路和理论基础。关键词 siRNA； microRNA； piRNA; 微处理器; 核糖核酸内切酶Ⅲ; 基因调控; 生长发育； 肿瘤治疗前言2006年，Andrew Fire 和Craig Mello 由于在RNAi（RNA interference，RNAi）及基因沉默现象研究领域的杰出贡献而获得诺贝尔医学奖，这再次将人们的注意力拉到siRNA这样一种小分子RNA上。小分子RNA包括一个大家族，并在真核生物中具有广泛的调节功能。目前已经有至少两种小分子RNA被描述：来源于发夹状前体的miRNAs (microRNAs)和由长的dsRNAs加工而来的siRNAs (small interfering RNAs)。研究发现，miRNA与siRNA有很多相似之处，但也有很大的不同，二者的区别将在以下文中进行论述。最近又有文章报道了一种新的小分子RNA的发现——piRNAs (piwi-interacting RNAs),他们特异地在小鼠的生精细胞中大量表达。这些RNAs比以前发现的大多数小RNAs较大，约26–31nt(nucleotides)，并与Argonaute蛋白家族的Piwi亚枝(Piwi-subclade)成员相联系。 Argonaute 蛋白大约100KD，具有PAZ (Piwi Argonaut and Zwille)和PIWI结构域。一种小RNA分子引导Argonaute蛋白识别靶分子并介导基因沉默。Argonaute家族被分为Ago和Piwi两个亚枝。一般，Ago成员广泛存在并与miRNAs 和siRNAs有关，而Piwi成员则限制在种系细胞和干细胞中表达。 克隆的piRNAs 在染色体中表现出极不均匀的分布，大多数piRNAs簇集于染色体中相对较小的基因座位，大小约1 kb到100 kb包含10–4500个小RNAs。尽管目前对这些RNAs的生物发生和功能还不清楚，但这些发现为小RNA生物学和种系细胞生物学增加了新的内容。本文将重点论述miRNA的最新研究进展，miRNA自被发现，迅速成为近几年生命科学领域的研究热点。对它的研究将会对转录后基因调节领域的发展产生深远影响。miRNA是一类长度约为22nt的小分子非编码单链miRNA，由具有发夹结构的约70-90个碱基大小的单链RNA前体（pre-miRNA）加工而来，能够和互补或部分互补的靶mRNA的3＇末端非翻译区(3′untranslationalregion,3′UTR)结合，使mRNA降解或介导其翻译抑制。miRNA家族的成员是在研究秀丽线虫的发育转变过程中作为小分子短暂RNA（stRNA）被发现的。研究发现，miRNA是stRNA中的一个大家族，并且在线虫、果蝇、植物、哺乳动物、甚至病毒中均有发现。这类小RNA在表达上具有组织和时间的特异性，是调节其他功能基因表达的重要调节分子，在生物体的各种生命活动过程中发挥着重要作用。1 miRNA的发现及命名早在1993年Lee等利用遗传分析的方法已经在线虫中发现一个22nt的小分子非编码RNA:lin-4。Lee等注意到，lin-4或lin-14突变后造成线虫发育差时表型(heterochronic phenotype)，在线虫发育早期起作用的lin-4基因的突变使线虫中应该在早期出现的发育事件延迟发生，而lin-14基因的缺失突变却造成了完全相反的结果。后来证明，这种lin-4基因编码的约22个核苷酸的单链RNA通过不完全互补的方式结合到靶mRNA(target mRNA)lin-14的3＇末端非翻译区(3′untranslationalregion，3′UTR)，短暂下调lin-14蛋白的水平，促使线虫从L1期向L2期的过渡，但并不影响mRNA的水平。2000年Reinhart等发现了另一个类似的具有转录后调节功能的小分子RNA:let-7。第二个miRNA let-7的发现掀起了寻找miRNA的热潮，拟南芥、线虫、果蝇、小鼠、以及人类等各种生物及病毒中都相继有miRNA的报道,且主要以模式生物为主。miRNA种类的普遍性及多样性预示着它在生物界中具有更广泛的功能。miRNA的命名，除最早发现的几种miRNA（如：lin-4 和let-7等）以外，其他发现的都用“miR-#”来表示，“#”为阿拉伯数字（如miR-1，miR-2），对应的基因也用这三个字母后缀加数字命名，具体根据不同物种的命名习惯采用连字符、斜体或大写（如线虫和果蝇中的mir-1，水稻和拟南芥中的MIR-156）。

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揭示大脑听觉形成机制 众所周知，人类能够获得听力是基于选择性地听取一定频率范围的声音。大脑的“听力中心”听觉皮层中的神经元通常聚集在一起对特定频率的声音产生反应。然而科学家们对于复杂的神经元网络准确地对声音做出反应的具体机制仍然不清楚。现在由冷泉港实验室神经科学计划的负责人Anthony Zador教授领导的科研小组朝揭示这一谜底迈进了一步。科学家们试图通过研究听觉皮层中神经元之间的功能联系了解听力形成的机制。最新的论文发表在《自然神经科学》（Nature Neuroscience ）网络版上。“我们希望通过这种方式了解听觉皮层产生应答反应的机制，”Zador说。听觉皮层的神经元组织方式不同于大脑视皮层和感觉皮层。在视觉形成过程中，视网膜上的感光受体可直接将信号传递到大脑的视皮质形成二维“视网膜定位”图像。然而在听觉系统，耳蜗内的听觉受体的组成方式则是一维的。靠近耳蜗外缘的受体可识别低频率的声音，而靠近耳蜗内的受体则对高频率的声音比较敏感。耳蜗中这种由低到高不同部分与不同声音频率的一种规则的对应关系称之为“频率拓扑”。耳蜗的频率拓扑特征使得神经元将高低频率的声音以梯度形式传递至听觉皮层形成一维信号。“人类视觉和感觉器官获得是二维信号，而听觉皮层获取的声音则是一维信号。这表明两种皮层定位机制存在功能上的差异。然而现在还没有人能够理解产生差异的具体机制。”Zador说。