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美“生物仿制药途径”为药品专利博弈设新规 □毛黎 美国药品市场极大。据艾美仕市场研究公司最新统计,2009年全美药品总销售额达3003亿美元。在销售的药品中,大多高利润的药品受专利保护,价格低廉的仿制药必须在专利过期后才有机会进入美国市场。据报道,今后两年内,全球有20多个专利药的核心专利将过期,其销售额大约为690亿美元。这给全世界的仿制药生产商提供了机遇。 美国1984年通过的“药品价格竞争及专利补偿法案”(Drug Price and Patent Restoration Act,又称Hatch-Waxman法案),为由美国联邦食品、药品和化妆品法(Federal Food,Drug and Cosmetic Act)管辖的仿制药进入市场提供了简化申请程序,方便仿制药在专利过期后快速进入市场。 今年3月,美国总统奥巴马签署了医疗改革法案。此法案中一些条款制定了生物仿制药进入市场的简化申请途径,又称“生物仿制药途径”(Biosimilars Pathway),这无疑给生物仿制药提供了新的机遇。 首先,该法案定义“生物仿制”产品为与参照产品(如新药)“高度相似”的生物制品。“(生物仿制产品和参照产品)即使在临床上非活性的组分上可能有微小差别”,但“安全性、产品的纯度和效力在临床上并无有意义的差异”。 根据此法案,生物仿制药的申请人在新药获准销售的4年内不得向美国食品药品管理局(FDA)提交生物仿制药简化申请,而FDA不可在创新药品获准销售的12年内批准生物仿制药简化申请,从而保证新药的市场独占期最少为12年。 其次,“生物仿制药途径”制定了一个新药生产商与仿制药申请人之间相互交换有关专利信息的机制。根据Hatch-Waxman法案,新药的专利有效期和市场专营期都列在《经治疗等同性评价批准的药品》(橙皮书)上。与Hatch-Waxman法案不同,生物仿制药途径所适用的药品不列在橙皮书上,而是要求生物仿制药申请人在FDA接受申请之后20天内,向新药生产商提供一份申请的副本,并披露其生产流程。这些资料对外保密,但必须提供给新药生产商的律师。此外,如果新药生产商从第三方专利权人那里获取了生产新药的许可,而第三方专利权人保留了参与专利诉讼的权利,仿制药申请人则要向第三方专利权人提供同样的信息。 在收到这些信息60天内,新药生产商必须向仿制药申请人提供一份专利清单,列出所有被仿制药侵权的专利,并向对方指出愿意许可授权的专利。仿制药申请人在收到专利清单的60天内必须提供一份声明,根据“事实和法律”,详细说明为何专利清单所列专利无效,不可强制执行或将不会被仿制产品侵权,否则仿制药申请人必须声明在专利过期之前不会商业营销仿制药。针对仿制药申请人的声明,新药生产商必须在60天内,根据“事实和法律”,详细说明所列专利为何有效,可执行,且被仿制药侵权。法案要求双方进行有诚意的谈判,如果诉讼不可避免,法案则规定了对侵权诉讼和获取初步禁令的程序。 由此可见,新药生产商必须在60天时间里决定用哪些专利主张。仿制药申请人则必须在60天内决定是否挑战和如何挑战这些专利,其立场必须在随后的诉讼过程中经得起考验。由于新药生产商很可能会罗列许多专利,仿制药申请人若无准备,可能无法在规定的60天里完成所需的大量工作。所以,仿制药申请人需要在递交申请之前就预测对方会主张哪些专利,并准备好对策。 虽然新药生产商在接到申请书副本后有60天的时间来分析仿制药的生产工艺并选择专利主张,在接到仿制药申请人对其专利挑战后有60天作出回应,因而总计有120天制定主张策略,但如果事先对自身的专利不明了,也很可能措手不及。所以,新药生产商有必要针对其产品进行专利排查。 核心专利过期和“生物仿制药途径”为中国医药企业提供了打进美国市场的契机。但抓住这些机遇要求企业能很好地运用专利这一工具,这无疑再次凸显了知识产权的重要性。
如题,化学药品仿制药注册批生产规模的一般性要求,征求意见稿已出,方便大家了解最新动向,截图供参考。[img=,496,737]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2018/03/201803291529008138_2234_2700892_3.png!w496x737.jpg[/img][img=,477,718]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2018/03/201803291530083838_7945_2700892_3.png!w477x718.jpg[/img]
1 引言近些年来,拉曼光谱以其快速、简便、无损、灵敏及无需样本前处理的优势而备受人们的亲赖,尤其是结合化学计量学方法已广泛应用于食品分析、考古及药品快检领域等。本文采用随机森林(Random forests, RF),通过对卡托普利片1个品牌药厂家与6个仿制药厂家,进行判别分析研究,以区分这7个厂家的药品光谱差异情况。结果发现,通过不断优化RF的两个关键参数可使品牌药与仿制药厂家完全区分开来。为拉曼光谱分析技术高效的用于药品快检领域提供了有力支撑。2 实验及方法2.1 实验仪器便携式拉曼光谱仪i-Raman(B&WTek USA),采用BRM-785光源,TE致冷CCD检测器,采样激发波长:785nm;光速直径:2 nm;光谱分辨率:3.5 cm-1;光谱范围:200 ~ 2700 cm-1。2.2 样品来源7个厂家常见市售降压药同一规格25 mg不同批次的卡托普利片共49个,拉曼光谱如图1所示。编号为1:1~10(仿制药), 2:11~20(仿制药), 3:21~24(品牌药), 4:25~28(仿制药), 5:29~36(仿制药), 6:37~41(仿制药), 7:42~49(仿制药)各来自同一厂家,所用药品均由上海市药检所提供(厂家及批次信息略)。http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/10/2015092417221189_01_3004760_3.jpg图1 7个厂家生产的卡托普利片的拉曼光谱3 结果本文选择包含了丰富的指纹区及基因信息的常用波段200~1800 cm-1作为后续的分析用, 经过一系列光宇预处理方法后,发现主成分分析(PCA)不能很好的将这几个厂家生产的同一种药品分开,即不能区分品牌药和仿制药厂家,结果如图2所示:http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/10/2015092417295854_01_3004760_3.jpg图2 7个厂家药品拉曼光谱前2个主成分投影判别图而经过优化参数后的随机森林方法,可以很好的将将品牌药和仿制药分开,且各厂家的药品之间内聚度较好,达到了区分的目的。结果如图3 所示:http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2015/09/201509241732_567700_3004760_3.jpg图3 随机森林参数优化后用于7个厂家的分类情况4 结论PCA 和 RF都可以通过提取样本中某些特征变量来进行判别分析,但对本文而言,利用无监督的PCA对品牌药和仿制药的分类结果不太让人信服,不能真实反映不同厂家药品之间的差异性,从而无法将品牌药与仿制药分开。而无监督的RF可以获得良好的分类结果,尤其是在优化参数后,利用有监督的类别标签信息,可以很好的将将品牌药和仿制药分开,且各厂家的药品之间内聚度较好,也间接反映出各厂家的生产工艺的差异性,这样的分类结果更让人满意。随着RF在理论和方法上都越来越成熟时,RF将会凭其强大的优势推动拉曼光谱在药品快检领域的普及,为拉曼光谱快速、准确、高效的用于药品的初步筛选奠定良好基础。