代谢表型

由世界各地领先研究中心组成的新的全球性网络于今天推出，以应对自闭症、癌症、糖尿病和痴呆症等现如今一些最为紧迫的全球健康挑战。国际表型组中心网络 (IPCN) 将显著增强表型组学领域的全球科研能力。通过对生物体液或组织样本进行全面分析，表型组学研究我们的生活方式和我们所处的环境如何与我们的基因相互作用。它可帮助解释为何有些人会患病，而有些人就不会。该网络在卡塔尔多哈举行的世界健康创新峰会 (WISH) 特别推介会上推出。　　人们普遍认为，人类基因不足以解释疾病如何发展，了解我们的基因、环境、微生物、饮食与生活方式之间的动态相互作用及它们对不同个体和人群的影响，有助于改善疾病的预防、检测和治疗。IPCN 的宗旨是更好的了解基因环境相互作用的变化如何在人的一生中对不同人群的疾病产生影响。该研究将使用代表世界不同人群的稳定、一致的数据集，为全球公共健康政策和新治疗方案的开发提供信息。　　MRC-NIHR 国家表型组中心 (NPC) 负责人兼伦敦帝国学院 (Imperial College London) 外科与癌症系主任杰里米-尼科尔森 (Jeremy Nicholson) 教授表示：“在全球范围内，显著增加慢性疾病风险的环境和生活因素前所未有地融合在一起，如今构成了最大的全球公共健康挑战。IPCN 正在打造国际分析科学协调中心，专注于了解增加疾病风险的基因环境相互作用，以及重大疾病的比较生物学，并满足未被满足的保健和医疗需求。”　　IPCN 由伦敦帝国学院国家表型组中心发起，由超过12家国际合作伙伴组成，这些合作伙伴在澳大利亚、加拿大、中国大陆、日本、新加坡、台湾、美国和英国设有区域多机构中心。　　自2012年以来，国家表型组中心已创建表型组学领域的最佳实践实验室和研究方法论，新推出的IPCN将在全球范围内分享这一知识。如果以相同、一致的方式开展研究，数据集合并和结果比对就会变得更加简单。这意味着，以这种方式可以开展更大规模、更复杂的研究，而且与一家单独的中心独立完成相比，能够以更快的速度完成复杂性较低的研究。　　英国首席医疗官莎莉-戴维斯 (Dame Sally Davies) 教授称：“事实上，表型组研究是我们新一批医疗尖端科学之一，可以增进我们对疾病和病情总体情况的了解。这一领域的研究可以彻底改变自闭症、癌症、心理健康、中风、肥胖症、代谢性疾病和2型糖尿病的治疗方式。通过国际合作找到解决方案，更快的解决我们如今所面临的最大全球公共健康挑战，这是非常好的一件事。”　　南洋理工大学 (Nanyang Technological University) 李光前医学院院长詹姆士-贝斯特 (James Best) 教授说：“在新加坡，我们对国际表型组中心网络的推出表示欢迎。通过这项合作，南洋理工大学的新加坡表型组中心将有更多机会开展国际合作。通过合并一致方法论收集的数据和分享理念，我们将更好地了解有可能引发糖尿病等代谢性疾病的生化异常。”　　伦敦帝国学院全球健康创新研究院院长、教授达兹勋爵 (Ara Darzi of Denham) 表示：“该世界健康创新峰会计划专注于了解全球健康需求的变化以及迫切的医疗和健康问题，并进行相关筹划。IPCN 将肩负肥胖症、糖尿病、癌症和自闭症等医疗健康挑战，并创建一项技术架构，在全球范围内对疾病的比较生物学进行研究。”　　该网络的创始机构为伦敦帝国学院及其企业合作伙伴沃特斯公司 (Waters Corporation) 和布鲁克公司 (Bruker Corporation)。沃特斯和布鲁克已开发了质谱分析与核磁共振光谱技术，进而实现了高级、精准和高效的代谢表型。代谢表型涉及识别存在生物体液和组织样本中的代谢物，提供有关个人当前健康状况和生理机能的信息。反过来，这也会提供疾病和代谢病理相关信息。

p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 随着人类基因组计划工作的完成，生物医学研究进入“后基因组时代”，科研界将关注点拓展至基因型与表型的关联。随着基因组学、转录组学、蛋白质组学及代谢组学等研究方法的不断发展及相关研究的深入，“表型组及表型组学”的概念应运而生。相对于基因组学，人们对表型组学还比较陌生。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 那么，表型组学是如何诞生的？其研究对于生命科学的意义是什么？其中代谢分子表型的主要研究内容有哪些？带着这些问题，近期仪器信息网编辑特别采访了复旦大学人类表型组研究院的唐惠儒教授，与他进行了深入的交谈。 /p p style=" text-align: center line-height: 1.75em " img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 300px height: 363px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202005/uepic/6e729c87-2c2e-49ba-b879-bad859b9228c.jpg" title=" 唐惠儒.jpg" alt=" 唐惠儒.jpg" width=" 300" height=" 363" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: center text-indent: 2em line-height: 1.75em " 复旦大学人类表型组研究院唐惠儒教授 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 表型组学与“国际人类表型组计划” /strong /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 表型组是生物体形态、功能、行为、分子组成规律等所有生物学性状的集合，是生物体内除基因组外的另一半生命密码。表型组研究贯穿微观和宏观表型，研究基因与环境因素相互作用而影响表型形成的原理机制，寻找健康特征及疾病发生发展的表型组规律，为生物医学研究及应用提供新突破口。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 相较于其他组学，表型组学是如何诞生的呢？唐教授娓娓道来：“回顾生命科学过去上百年的研究历程，其主要目标是要回答一个问题，即基因与表型的关系。早期，人们只聚焦一个表型对应一个基因，或者一个基因对应一个表型。然而诸多研究发现，一个基因可以对应多个表型，反之，一个表型也可以与多个基因有关。因此，生命科学研究的关键问题之一，便成为‘多个基因（基因组）与多个表型（表型组）’的关联规律。表型组包括宏观与微观表型，宏观表型必定有内在的微观表型（如分子表型），而分子表型则包括蛋白质组、代谢组等信息。” /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 那么，基因与表型的关系受到哪些因素影响？唐教授举了个例子：人类学研究早就告诉我们人类起源于非洲。然而，前往欧洲和来到亚洲的人类却在外观上（即宏观表型）呈现显著的差别。换言之，迁徙至欧洲和亚洲并在当地繁衍生息的过程中，人类的面部结构、身体结构等都或多或少发生了改变，这是为何？“这应该与环境因素影响有关”。唐惠儒教授表示：“表型组正是由基因组和环境因素相互作用形成的，而两者具体如何相互作用，目前尚不十分清楚，也恰好是我们想要解析和搞明白的问题。” /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 在科学家多年反复研究论证的基础上，“国际人类表型组计划（一期）”项目于2017年正式在上海启动。该项目由复旦大学联合中科院上海生命科学研究院、上海交通大学、上海市计量测试技术研究院等共同承担，是上海首批市级科技重大专项之一，国内外百余名科学家已经投身其中。项目将针对人类表型组在物理、化学和生物功能等多个层面的跨尺度、多维度特点，建立配套研究平台，制定我国人群的表型组标准化技术体系，构建中国健康人群表型图谱及数据库。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 解答基因和表型的内在机制 聚焦代谢分子表型解析 /strong /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " “我们目前的核心任务是研究分子表型，通过与其它微观表型组及宏观表型组的相关性定量分析，解析内在机制，深入认识宏观表型由哪些分子表型导致，也用分子表型预测未来将有怎样的宏观表型。”唐惠儒教授说到，复旦大学十多年来逐步建立了20余万人的泰州纵向人群队列并持续跟踪研究，发展了人类表型测量的系列技术方法与表型检测技术。事实上，研究院相关的研究还在继续进行着。”唐惠儒教授告诉编辑，一期计划的第一个目标就是要明确“健康人”的定义。如何定义“健康”，我们首先需要“测量健康”，通过大队列获得健康人群的分子表型图谱。为实现这个目标，需要建立2万个以上表型组相关的可定量检测指标，便于更精确地描绘人体的整体状态。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " “我的团队主要研究对象是代谢表型组，也就是小分子代谢物的定量组成及变化规律。通过结合核磁共振波谱、质谱及量子化学计算等多种技术，我们能够准确测量人类血液、尿液和唾液等样品中代谢物的绝对结构，定量它们的浓度及其变化规律。”唐惠儒教授透露其目标是定量测量2000-3000种小分子代谢物，当然该种类数还有望进一步突破。显而易见，新技术方法体系是实现目标的基础。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 量体裁衣 打造精准测量质谱平台 /strong /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 由于不同的分析技术各有利弊，且代谢组异常复杂，单一工具并不能满足绝对定性和绝对定量的要求。因此，发展建立适合该研究目标的代谢表型组定量测量和分析新技术体系，极具挑战但必不可少。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 不久前，Nature杂志发表了唐惠儒教授课题组与徐国良院士团队等的合作研究成果。他们建立了准确鉴定微量完全未知代谢物绝对结构的新技术，并使用该技术确定了两个完全未知的微量物质绝对结构，发现了一种全新的核酸修饰，进而阐明了修饰机制与可能的功能。该技术大大降低了准确鉴定小分子物质绝对结构的所需样品量，突破了10微克瓶颈，解决了代谢表型组精准分析面临的其中一个挑战。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 为满足代谢分子表型精准定量的需求，研究院“量身定制”了代谢组分析的专用质谱平台。唐惠儒教授表示：“就代谢组精密测量而言，我们的核心目标是方法的稳、准、敏、快、简。质谱仪器的灵敏度、稳定性是我们优先考虑的关键指标。超灵敏、超高通量的测量方法更是我们工作的‘刚需’。我们的研究涉及数十万份样本，任何分析时间的节约、效率的提高、成本的降低都是十万分重要的。基于这一系列考虑并通过实际样品的系统而严苛实验评判，我们设计并引进了多台套质谱仪建成了硬件平台。” /p p style=" text-align: center line-height: 1.75em " img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 600px height: 258px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202005/uepic/aaae9239-a256-4a8a-890f-9b22ffc389db.jpg" title=" 实验室.jpg" alt=" 实验室.jpg" width=" 600" height=" 258" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: center line-height: 1.75em " span style=" text-align: justify text-indent: 2em " 复旦大学人类表型组研究院精准定量质谱平台 /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " “在这个平台上，我们研发所需技术和方法。譬如，我们开发的方法在10分钟内能够测得2000多种代谢物的绝对浓度（单位为微摩尔每升），所有代谢物的定量灵敏度达到亚飞摩尔量级。这些技术的突破，也能够在更为广泛的领域推广应用。”唐惠儒教授说。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " “我们研发的技术必将挑战当今最优秀仪器的性能极限，对仪器提出全新要求并倒逼仪器硬件能力的提升，进而推动我们研究的深入，使仪器技术与分析方法再出现‘质的飞跃’。”唐惠儒说，“上述两方面的相互促进与推动，也是中国科学家团队和仪器公司合作的现实需求与潜在方向，我们期待着这样的深入合作携手与共同发展。” /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 代谢组学发展“日新月异” 光明未来值得期待 /span /strong /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 唐惠儒教授深耕代谢研究领域三十余年，他认为，“代谢组学从1999年诞生至今，经历了21个春秋。这个依然朝气蓬勃的学科发展迅猛。虽然我国的代谢组学研究略晚于国际同行，但经过全国一批优秀科学家们的勤勉努力，发展迅速且成绩卓著。目前的我国的代谢组学研究水平已经在很大程度上‘比肩’国际水平。当然，我国的代谢组学事业任重而道远，前景看好而任务艰巨。目前我们依然存在从业人员体量整体偏少、整体研究水平亟待提高、国家层面重视不够、经费支持严重不足等问题。”唐惠儒教授感叹道。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 因此，唐教授认为人才培养依然是科研院所及相关学会的责任。成立于2018年的中国生物物理学会代谢组学分会，将重点关注行业的人才培养、研究水平提高、规范化、标准化等问题，通过定期举办学术会议、讲习培训班、陆续推出行业标准等一系列举措，促进我国代谢组学领域的进一步深入发展。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " & nbsp “对我国的代谢组学而言，发展才是硬道理。当行业经过蓬勃发展后，则更加需要重视发展的质量，重视长久的可持续协调发展。”唐惠儒告诉编辑，“代谢组学是新兴学科，各层面具有战略规划的前瞻性支持面与力度还有待改善。有史以来的科学实践不断表明，任何学科的大发展均始于新技术的重大突破，代谢组学也绝不会例外；新技术体系的建立与深入发展显然是从业者的一个核心任务。这个新技术体系自然包括仪器新技术的研发突破。” /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 唐惠儒认为，代谢组学的应用前景广阔，潜力可期。无论是生命过程的分子基础、病理生理的机制、药理与毒理的生物化学基础，还是环境健康与环境毒理，或者复杂体系的变化规律与质量控制等，都是代谢组学的应用领域。代谢组学在疾病的临床诊断、预后及有效干预等方面也必将为精准医学的实践提供重要关键技术。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " br/ /p p style=" text-align: right text-indent: 2em line-height: 1.75em " 采访编辑：万鑫 /p

2019年9月20日，莫道克大学（Murdoch University）和布鲁克（Nasdaq: BRKR）联合宣布了一项战略合作计划。据悉，此次合作将为澳大利亚国家表型组研究中心（Australian National Phenome Centre，以下简称ANPC）的代谢表型组学研究，乃至世界各地的疾病预防、诊断以及个性化健康的研究发挥重要积极作用。ANPC在2018年由莫道克大学负责健康科学的副校长和国际表型组学先驱Jeremy Nicholson教授，以及以及于2018年在表型组学研究领域被授予西澳大利亚杰出研究员的Elaine Holmes教授的领导下成立。图：ANPC拥有南半球最多的布鲁克质谱仪目前，ANPC配备了多种布鲁克核磁共振(NMR)和质谱(MS)，布鲁克先进的仪器和全面的解决方案为研究人员探索人类代谢健康中基因、环境和生活方式之间复杂的相互作用带来了极大便利。ANPC将成为西澳大利亚卫生转化网络（WAHTN）的关键平台，并且与各大医院、高校、医学研究机构密切合作，同时也是由Nicholson教授领导的国际表型组中心全球网络（IPCN）的重要分支机构。莫道克大学负责研究和创新工作的副校长David Morrison教授表示：“我们对莫道克大学与布鲁克结成联盟感到非常高兴。ANPC的成立是多年来努力的成果，我们认为在表型组学领域建立一个国际专业中心是非常重要的，同时这也是莫道克大学领导人的战略远见。” Nicholson教授补充说：“布鲁克作为世界领先的仪器设备制造商，我们很高兴布鲁克能利用其先进技术和专业知识来帮助我们改善世界各地人群的健康状况。表型组学的研究将大大拓展我们对人类健康、疾病起因和预防的认识。通过布鲁克与莫道克大学全面的战略合作，我们可以将业内最为先进的仪器和经验丰富的研究人员带来西澳大利亚并增加ANPC的相关经验。双方的合作不仅反映了亚太地区对精准医学研究日益增长的关注和投入，同时将帮助我们改变人们的寿命和生活水平，这不仅仅限于澳大利亚，而是面向全世界的。”莫道克大学目前拥有多种布鲁克在表型组学领域最先进的系统和解决方案，包括7台AVANCE® IVDr 600 MHz NMR、1台NMR FoodScreener™ 、1台用于高通量流动注射分析(FIA)的ESI & MALDI MRMS(磁共振质谱)系统、12台impact-II QTOF质谱和2套timsTOF™ 质谱系统。布鲁克为ANPC提供广泛的应用、服务和研发支持，以帮助其进行分析方法和工具的开发、培训、beta测试和验证。图：莫道克大学基于核磁共振的表型组学AVANCE IVD系统AVANCE IVDr系统是应用于血浆和尿液定量分析的临床研究软件。利用该系统，莫道克大学可以用布鲁克标准的自动化流程进行液体质控、定量和定性分析，这对大规模流行病学研究至关重要。此外，布鲁克的IVDr脂蛋白亚类分析(B.I.LISA)和B.I. Quant-PS 2.0将在区分健康和疾病状态、监测各种治疗或饮食干预影响研究方面发挥重要作用。布鲁克的核磁共振FoodScreener可用于检测食品质量、真伪和营养稳定性。它配有参考数据库，涵盖了各种食物基质的靶标、非靶标测试，这些将作为与ANPC合作的一部分再次进行扩展。质谱获得的数据将使用MetaboScape™ 客户端软件进行分析，该软件无缝集成了流动注射分析(FIA)的超高分辨率MRMS工作流程，以及impact-II QTOF质谱上的定量分析。此外，建立在timsTOF平台上，利用机器学习算法预测分子特异性的碰撞截面积的功能（CCSPridictTM）,适用于4D脂质组学，也被整合在MetaboScape软件中。布鲁克负责应用、工业及临床的磁共振部首席技术官Manfred Spraul博士表示：“表型组学研究的持续发展，为疾病的检测提供了更完善的见解。凭借布鲁克在质谱和核磁共振领域的专业知识，我们能够利用每种技术的独特、差异化潜力，开发出适合代谢组学研究人员所需的最佳工具。”布鲁克生命科学质谱执行副总裁Rohan Thakur博士补充说:“将高通量质谱数据与最新的碰撞截面数据（CCS）结合在一起，在timsTOF Pro平台上进行4D脂质组学和4D代谢组学研究，为表型组学的研究和发展带来积极作用，我们很高兴ANPC评估了我们的‘表型组学workhorse’-- impact II QTOF质谱系统，并证明了它在大队列研究中的超高灵敏度和稳定的定量能力。最后，我们非常高兴，莫道克大学将进一步开发高通量的FIA-MRMS分析方法，我们可以期待未来FIA-MRMS可以不借助色谱的帮助，在短短几分钟内就能识别一千多种代谢物。