全球新药研发

p style=" text-align: center " img title=" 001.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201801/insimg/d5039c71-318c-402e-9516-68561c27df19.jpg" / p 　　中国食药监总局(CFDA)更是在这一年加速狂奔，进入史上最快跑道，利好新药临床和上市的审批政策频出，大批新药上市，素有“新药元年”之称。 p 　　2018年1月4日，CFDA发布首部《中国上市药品目录集》，第一批收录131个药品203个品规，以进口原研药为主，共有172个品规，占85% 2017年批准上市23个品种、36个品种规格，数量也是近年峰值。 /p p 　　监管机构更加开放和多元同时，国内药企面临药物创新能力与国外的差距，如何避开“高水平重复” 跨国药企则面临排队上市的业绩压力，如何在各地医保的压力下进医院、进医保目录。 /p p 　　“新药研发通常分为两个方面，一是满足今天的临床需求，提高药品可及性，如CFDA提速审批让新药更快在中国上市，让老百姓不用再到印度买药，在国际上批准的药将来可以在中国同步批准。”中科院上海药物研究所研究员沈竞康对21世纪经济报道表示，“二是满足现在还没有很好治疗手段的需求，这是肿瘤药物集中的原因。” /p p 　　肿瘤药扎堆 /p p 　　日前，医学权威杂志《柳叶刀》首次发表了全球20-39岁年轻人的癌症图谱：全球每年有100万20-39岁的年轻人被诊断为癌症，36万死亡，乳腺癌比例高达20%，女性是男性患者两倍 中国乳腺癌最多，但肝癌最致命，近1/3癌症由感染引起。 /p p 　　虽然年轻人的发病率远低于老年人，但癌症年轻化趋势应引起重视。 /p p 　　癌症一直是引发人类生病和死亡的主要诱因，近年的创新疗法在很大程度上改变了癌症的治疗模式。 /p p 　　IMS统计，从2011到2016年，全球针对22种适应症的68种新型药物获得上市批准。个性化药物、靶向药物和新型免疫治疗药物的使用带来实际益处。由于癌症治疗的迫切需求仍未被满足，行业内外的投资持续增长，仍将持续推动肿瘤药物市场高速发展。 /p p 　　2017年全球肿瘤市场规模预计达到1300亿美元(出厂价格)，过去5年(2012-2017年)年均增长率在9%左右。中国市场表现突出，预计2017年肿瘤市场规模将达到500亿人民币以上，未来5年平均增速达到10%。 /p p 　　目前，70%-80%的肿瘤研发管线集中在靶向治疗，50%的在研产品集中在非小细胞肺癌和乳腺癌，白热化竞争不可避免。 /p p 　　以FDA2017年上市的46个新药为例，抗癌药物达到12个，包括5个针对血液癌、4个用于治疗乳腺癌和卵巢癌，以及用于尿路上皮癌、肺癌和梅克尔细胞癌的药品。 /p p 　　此外，在青光眼、丙肝、银屑病、糖尿病等领域也获得突破。2017年第一个获FDA审批的是Synergy Pharmaceuticals公司的新药TRULANCE，用于治疗慢性特发性便秘。另有四款治疗中枢神经系统疾病新药，分别为治疗多发性硬化症的Ocrevus、治疗“渐冻人症”的Radicava、控制帕金森病的Xadago以及改善亨廷顿病症状的Austedo。治疗全基因型丙肝药物Vosevi和Maviret也相继入场，老对手Gilead和AbbVie竞争正酣。 /p p 　　中国癌症病人晚期比例远高于美国，手术比例少，加上靶向药使用有限，5年生存率远不如美国。另外，由于法规出台迟缓且要求复杂，中国生物类似药发展缓慢。化疗新品的缺乏及仿制品逐渐覆盖大部分市场，将带动化疗药物向普药发展。 /p p 　　自CFDA 2016年2月发布《关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》以来，截至2017年12月18日第25批优先审评目录，共涉及391个受理号，明确优先审批艾滋病、肺结核、病毒性肝炎、罕见病、恶性肿瘤、儿童用药品和老年人特有和多发的疾病用药。 /p p 　　从名单公布的受理原因看，主要集中在抗肿瘤、抗病毒、专利到期品种的首仿药，以及罕见病(如注射用丹曲林钠)、儿童用药(如左乙拉西坦)、与现有治疗手段相比具有明显治疗优势(如罗沙司他)，临床急需、市场短缺(如注射用紫杉醇)品种，着重于满足当前的临床需求。 /p p 　　研发布局上，免疫疗法依旧是大热领域，肿瘤集中“大户”PD-1/PD-L1和CAR-T成为国内追赶国外的主要阵地。国外有Bavencio和Imfinzi两款PD-L1抑制剂的上市，CDK4/6靶点下有Kisqali与Verzenio两款新药获批。 /p p 　　2017年12月11日南京传奇生物的CAR-T疗法成为国内首个获得受理的临床申请 12月13日，信达生物的信迪单抗注射液上市申请获得受理，成为国内首例提交上市申请的国产PD-1单抗，用于治疗霍奇金淋巴瘤。 /p p 　　全球最大的临床试验注册库美国ClinicalTrials.gov数据显示，目前登记在册的PD-1临床试验数451个(美国251个，中国59个)，PD-L1319个(美国197个，中国33个) CAR-T224个，中国以119个超越了美国的70个。 /p p 　　创新药回报或降低 /p p 　　德勤近日发布的一项关于新药研发回报价值的研究引发热议，报告称，2017年新药研发回报率下降到3.2%，低于2010年的10.1%。药企需要花费近20亿美元将一个药物投入市场。 /p p 　　小型企业表现优于大型企业，调研企业预计2017年的回报率为11.9%(高于2016年的9.9%)，但仍低于2014年的17.7%。 /p p 　　癌症治疗方面，从2010 -2017年，排名前12位的公司在肿瘤领域的后期收入预测比例，从2010年的18%上升到2017年的37%。 /p p 　　除高投入和高风险，过于集中的肿瘤布局亦是药企要面对的挑战之一。 /p p 　　“这意味着国内水平提高，但在药物机理上，尤其是肿瘤免疫治疗，国内的企业在同一水平上过于重复和集中，我们不希望拥挤在同一个跑道上，希望有更多企业能够走到国际前沿，做一些竞争性研究。”沈竞康认为，FDA批准的新药给出很好的示范作用，“如治疗甲状腺药物获批，已经多年没有过了，市场有很宽泛的需求。” /p p 　　但药物上市并非意味着解决了问题。 /p p 　　由于基础研究滞后和突破减少，多年前药企争相布局的慢病、常见病如糖尿病、心血管及呼吸道等新药的“爆款”药物减少。在糖尿病和心脏病等依赖传统产品的公司会遇到比较大的麻烦，患者挑选余地越大，议价空间也越大，同时也可能触发巨头间的大型并购。 /p p 　　拿到中国市场入场券的跨国药企，还面临着如何进医院、进医保，如何打通渠道、抢占市场等。 /p p 　　以2017年第二季度中国医院药品市场数据为例，IMS统计总销售额为1872亿人民币，同比增长4.3%。跨国企业2017年第二季度销售额增长9.4%，与上年同期持平，而国内企业本季度增长2.7%，较上年同期下降明显。根据企业季度销售额排名，辉瑞、扬子江和阿斯利康为三甲。从治疗领域看，抗肿瘤药、免疫调节剂、呼吸系统药物持续增长。 /p p 　　医院仍然是药企最重要的渠道，中国药学会与麦肯锡发布的《中国医院药品报告：深度洞察》显示，2010至2012年间上市的24个创新药物，在2013至2016年间增速达27%，但在中国医院渠道获取市场份额对创新药而言有一定难度，从第1年到第5年，24种创新药物中，只有3种的份额提升超过于2%。 /p p 　　Evaluate Pharma在《2018 Preview》给出了2018年可能上市的10大新药。包括诺和诺德的糖尿病新药Semaglutide，Gilead治疗艾滋病的Bictegravir和FTC/TAF组合疗法，高效选择性口服抑制剂Epacadostat，艾伯维的抗体药物Rova-T，强生的apalutamide，Celgene的治疗多发性硬化症的全新口服药物ozanimod，以及罕见病领域Shire公司的lanadelumab，该药物已经获得了FDA和EMA颁发的孤儿药资格和突破性疗法认定，最后一个是GW公司的Epidiolex，用于治疗两种罕见和难治性的儿童期发作的癫痫。 /p /p /p

近日，北京科兴生物制品有限公司自主研发的全球首创预防用生物制品1类新药——肠道病毒71型灭活疫苗生产注册申请获得国家食品药品监督管理总局批准，取得新药证书和生产批件。　　手足口病是我国严重危害5岁以下婴幼儿的急性传染病，自2008年纳入国家疫情报告系统以来，每年报告手足口病发病数均有100余万例，截至2015年末，全国累计报道手足口病发病近1400万例，婴幼儿死亡达3300多例，发病率排在法定传染病的第一位，病死率排在前五位，对社会稳定和经济发展造成重大影响。　　该疫苗对EV71引起的手足口病的保护率可达94.6%，对EV71引起的重症手足口病的保护率达到100%，临床结果表明疫苗安全、有效、生产工艺成熟、产品质量稳定，处于国际领先水平。目前已在昌平科技园建设了北京科兴新疫苗产业基地，设计年产能2000万支(1000万人份)。EV71疫苗研制成功并实现产业化，将极大地缓解我国手足口病的疫情，成为我国继2009年甲型H1N1流感疫苗之后，又一支在全球率先上市、应对重大新发传染病的疫苗产品，为疫苗打入国际市场创造了条件。

师夷长技以自强——承接跨国药企向中国转移新药研发业务的分析及建议 　　国际制药企业继在中国开展“生产转移”后，又开始“研发试水”，纷纷在中国建立研发中心，转移其研发业务，或将其研究业务外包给中国的研发外包企业。本文在分析国际制药企业向中国转移研发业务的模式、特点的基础上，进一步剖析了其转移研发业务的实质，并为我国政府、制药企业、投资和研发机构等提出了积极营造适宜的发展政策环境 完善知识产权保护体系 充分利用CRO战略合作模式，加速创新药物技术的本土化产业实施等相关的对策与建议。本版将分两期刊登此文，望能给相关人士以启示。 　　近年来，国际大型制药企业纷纷在中国建立研发中心，或将新药研发业务外包到中国，推动了我国研发外包服务产业的发展。北京、上海等作为我国人才、技术的集中地，也成为国际制药企业转移研发业务的首选地之一。 　　模式多样 特色鲜明 　　国际制药企业向中国转移研发业务的模式多种多样，或是建立自己的研发中心，或是与国内高等院校、科研院所、研发服务企业等进行合作。但即使是自建研发中心，其定位、目标也都各不相同。 　　1.自研与合作研发并存 　　自建研发中心是国际制药企业向中国转移研发业务的一种重要形式。近10年来，国际制药企业纷纷在中国建立研发中心，并将其部分研发业务转移到中国研发中心开展。由于各企业发展战略的不同，这些研发中心也各具特色。 　　化合物及中药提取物活性物质的筛选 进行化合物筛选，是多数国际制药企业在中国研发中心的工作，然而从合成的有机化合物中筛选活性化合物已经变得越来越艰难。由于中国拥有丰富的中药、天然药物资源，中国的中药有着几千年的研究经验与成果，这对世界的新药研发具有很好的指导意义。部分具有战略眼光的外企开始从中筛选活性物质，这成为近年来一些国际制药企业在中国开展研发业务的新途径。如诺华与上海药物所合作，从中药中筛选活性成分用于新药的开发。按照阿斯利康一位负责人的说法就是“把东方的有效成分、化合物挖掘出来，供全世界的研发中心开发适合他们的药物 从西方把成熟的药物研究开发经验移植到中国，开发中国人、亚洲人需要的药物”。 　　创新药物的开发 将创新药物的前期筛选转移到中国，是近年来国际制药企业转移研发业务的重点。创新药物研发是高风险、高投入的科学研究。目前较为先进的药物筛选技术是高通量药物筛选，但其研究周期长、耗费大。这对于人力成本逐渐高涨的西方国家来说，长期开展这方面的业务，企业负担沉重。以往，国际制药企业对于中国制药科技领域的发展水平持怀疑态度。现在，随着各大国际制药企业研发中心中国研发人员的比例不断增加、大量留学的中国人归国创业，国际制药企业逐渐意识到中国的研发能力已经迅速发展起来，而且中国的人力、原料等资源成本比西方国家廉价很多。因此，国际制药企业已越来越重视在中国建研发中心开展创新药物研究，代表性企业有罗氏、拜耳、强生等。 　　基础性研究 由于东西方人种的差异，疾病相同但表现出来的症状有可能存在差异，这对国际制药企业开展基础性研究工作、揭示东西方人种的差异以及对于其开发新药或者药品进入亚洲市场提供了相应的科学依据。因此，部分国际制药企业在中国的研发中心开展了相应的工作，如阿斯利康、诺和诺德、葛兰素史克等。 　　随着各国GLP、GCP的颁布和实施，药物安全性评价需求不断增加，市场规模不断扩大。目前我国从事药物安全性评价研究的机构超过84家，其中1/3通过了国家食品药品监督管理局的GLP认证。2007年度上述机构对701种药物进行了安全性评价，完成的试验项目总数为2216项，其中在GLP条件下完成的试验项目总数为1156项。国家药物安全评价中心实验动物房、北京大学动物中心、昭衍新药研究中心有限公司等5家单位已通过AAALAC认证，药明康德、上海药物所等单位也正在建设国际标准的药物安全性评价研究中心，为国际制药企业提供国际标准的药物安全性评价研究服务。因此，近年来国际制药企业也逐渐将药物安全性评价业务转移到中国开展。 　　临床研究 进入中国的国际制药企业基本上都会在中国开展临床研究，因为根据国家食品药品监督管理局的规定，其生产的药品进入中国市场需进行注册管理，为验证其药效与药物安全性，必须开展临床研究。一些国际制药企业 　　在中国设立的研发中心因此要承担相应的临床研究工作。此外，中国人口众多，拥有丰富的临床资源，能够快速招募到临床试验的受试者，利于开展多中心临床试验，缩短临床研究时间，推进新药产品上市。如我国乙肝、癌症、糖尿病等疾病的发病率较高，而且我国人口基数大。对于开发治疗这些疾病的国际制药公司来说，选择在中国开展临床研究，可以很轻松地征集到合适的病例，而这在美国、欧洲却很难办到。 　　2.风险共担、收益共享 　　2007年8月，和黄医药与美国礼来就开发癌症及炎症性疾病中多靶点药物签署了合作协议，金额高达1亿美元，创国内之最。2008年11月，双方在新药研发方面再一次签署了高规格共同开发与合作计划。根据协议，礼来将在未来的一段时间内与和黄医药在全球范围内共同开发新的癌症药物靶点。礼来将向和黄医药支付比前一次合同更高的签约金、潜力候选药物定金以及每个重要研发阶段的里程金。和黄医药还将获得由双方合作产生的产品全球销售收入的提成。随后，和黄医药与美国强生、德国默克、宝洁等公司又签订了战略合作协议。 　　3.技术、资源共享 　　诺华与中科院上海药物研究所的合作研发模式是技术、资源共享。上海药物研究所从药用植物提取物中分离纯化天然成分，经诺华公司筛选，发现十几种活性物质可进一步研究开发。该合作期的研究计划已于2004年7月顺利完成，同年底双方又共同签署了第二轮为期三年的合作协议。上述合作的特点是：以中草药中的天然化学成分为研究对象，注重技术转移 提升天然化合物分离速度和质量，知识产权共享 通过国际企业实现科技成果产业化，通过相互沟通，不断拓展新的合作领域。双方的合作已经形成了良好的互动、互信，合作的深度日益得到加强。 　　4.研发管理合作 　　美国礼来与上海开拓者化学研究管理有限公司的合作模式是研发管理型合作，这种方式也被称之为独占性外包。2003年，礼来与上海开拓者化学合作，成立了上海开拓者化学研究管理有限公司―礼来实验室。该实验室的研究方向为早期化合物的合成，由美国礼来公司提供资金与技术支持，中方负责组织科研队伍和实施科研计划。礼来将中国视为研发战略伙伴，并将在中国的研发项目纳入其全球药品研发体系中，有助于公司降低研发成本，提升企业的全球竞争力。对于中方来说，参与跨国制药公司的研发，有利于学习国际先进的研发模式和流程，提高自身的水平，将国内优秀人才储备下来，进而促进中国参与全球药品研发。 　　5.合同研发服务 　　合同研发服务是国际制药企业如辉瑞、诺华、礼来、默克等与国内从事研发外包服务企业如药明康德、睿智化学、康龙化成、保诺科技、美迪西等最为普遍的一种合作模式，也称为合同研发。双方根据合同要求，在合同规定的时间内，为客户完成相应的研发服务。很多国际制药企业选择这种合作模式。但是，这些合作多为含金量较低的合作。 　　6.研发外包服务集中度较高 　　国际制药企业转移到中国的研发业务，主要集中在几家研发外包服务企业，如药明康德、开拓者化学、美迪西、先导化学、辉源生物科技等。从技术市场登记的合同分析可知，药明康德承接的研发外包业务占上海研发外包业务总量的50%左右，其次是美迪西、开拓者化学、睿智化学等几家企业。通过对企业的分析可以看出，这些企业大都是在国际制药企业从事多年研发工作的中国人回国创办的企业。他们拥有过硬的专业技术和国际化的管理经验，按照国际标准建设企业，凭借其高层人员在国际制药企业的声誉，逐渐成为国际制药企业转移研发业务到中国的主要承接商。 　　7.外包业务并非核心业务 　　通过对技术市场合同数据库的资料分析可知，2006~2008年，21家国际制药企业委托上海研发外包服务的合同总金额分别为6.65亿元、10.56亿元和7.71亿元，分别占同期上海市研发外包服务总额的39.71%、63.65%和37.94% 三年的合同总额为24.92亿元人民币，占同期上海市研发外包服务总额的46.44%。可以看出，国际制药企业转移的研发业务占了很大的比例。2007年是全球研发投入最多的一年，大部分国际制药企业的研发投入占销售额的比例都在15%~25%之间。以阿斯利康为例，2007年其全球销售额达到287.09亿美元，其全球研发投入为47.37亿美元，占销售比为16.50%，转移到中国的研发业务占比为1.14%。其他国际制药企业在中国的研发投入均低于阿斯利康。由此可见，国际制药企业转移至中国的研发业务微乎其微，非其核心研发业务。 　　8.核心技术“内部转移” 　　葛兰素史克在上海设立其全球第32个研发中心时称，该中心将为全球范围研发用于治疗神经系统退行性病变药物，这也是其在全球重点拓展的一个业务领域 上海罗氏制药有限公司也表示，罗氏在沪设立的全球药品研发中心，将承担药物研究、药品开发、生产制造和市场销售环节的整体布局任务 拜耳与强生也紧随其后，于2009年先后宣布了他们在华新设研发中心的新药“创制”业务定位。可见，最初外资医药企业进入我国市场只是生产和销售，现在已经逐渐转变为研发、生产、销售一体，尤其是新药研发的一些核心业务也正向其在华研发中心转移。需要强调的是，这仅仅是一种“内部转移”，其核心技术绝不外包。 　　分散风险 追求利益 　　从技术经济学角度分析可知，跨国药企的研发服务转移活动是具有成本驱动与技术驱动双重特征的，是典型的市场经济行为，追求经济利益与创新效率最大化是其本质。 　　1.降低研发风险 　　创新药物开发通常从10000个化合物中筛选出5个能进入临床研究，最终仅有1个能进入市场。开发一个新药需花费6~8年时间，耗资约8亿美元。全球医药研发投入逐年递增，批准上市的新药数量却呈现递减趋势。基于开发新药越来越难，再加上市场竞争和药价限制等不利因素，为降低研发成本，许多大型制药公司将研发转移至低成本国家。将新药研发的各环节业务外包出去，可以有效降低企业的研发风险。 　　2.缩短研发周期 　　研发外包服务的专业和高效可以缩短国际制药企业新药研发的周期，实现快速上市。一方面，通过研发外包，制药企业可以大大提高研发的质量和速度。由研发外包企业承担研发项目与企业独自研发相比，大约可以节省25%～35%的时间。另一方面，制药企业还可以借用研发外包丰富的经验和对新药注册程序的熟悉，使得新产品注册速度加快，争取药物早日占领市场。第三方面，国际制药企业可以通过研发外包接近快速成长的新兴药品市场，利于开拓全球市场，更容易获得世界范围内的认同。 　　3.降低企业运作成本 　　医药产业链分工日益明确，研发外包可使国际制药企业实现最佳资源配置，专注于提升企业核心竞争力 越来越多的国际制药企业通过将非核心业务剥离并外包，降低了企业运作成本 把企业有限的资源集中在最有价值的核心业务上，不断巩固和提升核心竞争力。而且在当前全球金融危机下，国际制药企业研发模式战略调整的重点就是更加集中在某些专业治疗领域，缩小“研发管线”。 　　4.低价获取人力资源 　　这是最为显著的本质特点。中国从事新药研发的研究人员其报酬仅为美国、欧洲的研发人员薪酬的1/10左右，但中国科学家的科研素质却是无可争议的。花费低廉的人力成本雇佣高素质的科研人员，不仅能为企业节约大量人力成本、还能组建优质高效的研发团队，这种“稳赚不赔”的事情，国际制药企业绝对不会错过的。 　　因此，我们可以得出这样的结论：国外大型制药企业向中国转移研发业务的实质既是一种“无奈”的选择，同时更是一种全球性技术本土化的创新战略工具。