口服固体制剂

2022年9月9日，国家药品监督管理局药品审评中心发布关于公开征求《化药口服固体制剂连续制造技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知。连续制造作为一种先进生产工艺，在生产过程中，输入物料持续进料、持续转化，同时伴随输出物料的持续产出。不同于传统的批生产工艺，连续制造工艺具有生产步骤连续无间歇、生产效率高、设备占地面积小、产品质量实时监控、生产批量易于调节等诸多特点，有助于改善并提高药品质量。 全球范围内已有多个采用连续制造工艺的化药口服固体制剂产品获批上市。国际上已发布多个连续制造相关指南和标准（草案），ICH Q13质量议题目前仍在协调中。国内目前尚无连续制造相关指导原则发布。为指导企业研发，统一审评尺度，助力 ICH Q13指导原则在国内的落地实施，借鉴国外相关指导原则和标准，国家药品监督管理局药品审评中心组织起草了本指导原则，阐述了化药口服固体制剂连续制造批定义、控制策略制定、工艺验证和 稳定性研究、批量变更等的基本思路和监管考虑。本指导原则主要内容包括：概述、总体考虑、相关概念、 控制策略、工艺验证、稳定性研究、批量变更、药品质量体 系、申报资料要求、参考文献共十部分。特别值得一提的是，征求意见稿中明确提出了近红外技术的在线应用。文中描述到：过程监测方法的开发需包括风险评估，其中应考虑过程监测数据采集时的中断情形（例如，重新校准近红外（NIR）探针或重新填装饲料机）如何影响产品质量。选择的过程监测方法应包括替代或额外的质量控制措施，以降低这些情形带来的产品质量风险。征求意见稿中的这一描述，引发了不少业内专家的讨论。有专家表示：药品行业的近红外应用终于解决了进入门槛的问题，有望迎来高速发展期！附件：《化药口服固体制剂连续制造技术指导原则（征求意见稿）》.pdf

湿法造粒采用质量源于设计（QbD）的方法，要求制造商充分理解工艺变量之间的关系，如粉体性能和设备设置，以及最终产品的关键质量属性（CQA）。制造商通过理解过程中的变量对最终颗粒特性的影响，以及它们对最终产品质量的影响，从而开发出设计空间。此外，强大的设计空间可以控制工艺变量，来生成具有目标特性且有质量保证的片剂。 了解湿法造粒过程中，工艺相关的综合表征如何控制片剂的关键质量属性，能够帮助定义口服固体制剂生产中所涉及的设计空间。 用于QBD的动态表征 材料性能的变化以及工艺设置，为制造商提供了挑战和机会。材料本身批次之间可能存在差异，因此理解材料在条件变化的生产过程中的行为，使得操作者能够开发出设计空间进行运行。 如果所使用的表征技术能够提供可重复且可靠的结果，并与具体的工艺条件相关联，那么在处理粉体时将挑战转化为机遇的能力将大大增强。与许多其他已广泛使用的粉体流动测试技术（如振实密度、安息角和剪切单元）不同，动态测试方法模拟了典型的工艺条件，从而提供了更易于影响最终产品质量的材料性能信息。 评价湿颗粒 使用粉体流变仪进行动态测试，测量通过样品时湿颗粒施加在桨叶上的阻力，来评估湿颗粒的特性。该阻力表示为“流动能”，通过直接测量桨叶穿过粉体时的旋转扭矩和轴向作用力来计算。 流动能受到许多特性的影响，包括颗粒间摩擦和机械互锁、毛细结合的强度和颗粒间的粘结作用。在高剪切湿法造粒（HSWG）中，添加水和功（剪切作用）得到更大、更致密、更黏附的颗粒，通常产生更高的流动能，因为这些更大、更密的颗粒较难使用桨叶进行置换移动，同时也更不易压缩。 流动能通常由基本流动能或BFE代表，也是固水比、叶轮转速和粘结剂温度的函数，流动能与工艺设置之间的强大关系可确定关键工艺参数和设计空间。具有测试物料湿状态下的能力，确保尽早应用于生产工艺中。 下面的案例研究展示了基于动态流动特性的成熟设计空间如何应用于湿法造粒过程，从而确定最终目标片剂的CQA。 案例分析：通过颗粒质量定义湿法造粒 以下研究了定义非处方药生产设计空间的两个方面[1]。 首先，通过流变学性质定量研究了造粒机变量与所得颗粒质量之间的关系。采用中试规格HSWG工艺制备颗粒，然后研磨、添加润滑剂，使用流化床干燥机干燥，最终制成片剂。HSWG步骤之后紧接着，使用FT4粉体流变仪测量了湿颗粒的动态、整体和剪切特性。 研究第一阶段的结果（图1）表明，通过对工艺参数的理解，特别是固水比和叶轮转速，可以预测湿颗粒的BFE。因此，通过调整这些参数，操作者可以得到期望的BFE值。 图一：湿颗粒基本流动能（BFE）的实际与预测值 然后进行第二项研究以确定颗粒性质如何影响所得片剂的CQA。 片剂硬度将取决于模具填充深度、混合物透气性和压降，而这些反过来又受到颗粒密度、流动特性、压缩性和运行速度等因素的影响。为了分离出颗粒性能与片剂质量之间的关系，本研究采用调节片剂硬度来补偿工艺参数的差异。 分析压片数据（图2）可知，湿颗粒BFE与调节硬度之间存在较强的相关性。因此，结合两项研究可知如何控制关键工艺参数来得到片剂的CQA。 图二：片剂硬度与湿颗粒BFE的关系 之前的研究也证明工艺变量与CQA之间的关系，以及该方法如何应用于连续湿法造粒的过程[2]。 开发设计空间用于获取CQA 从造粒到压制的每一阶段都必须有效地发挥作用，才能生产出高质量的产品。在生产过程中的任意时刻，不受控制的变量都可能导致产品缺陷和操作停机。取得强大的设计空间，为操作人员提供了调整设置、保证质量的机会。在这个例子中，已证明湿颗粒的BFE与药片的质量直接相关。在充分理解相关材料性能和关键工艺参数的基础上，可采用QbD或设计空间方法进行单批造粒和片剂生产，并将潜在的上游问题转化为工艺性能和产品质量优化的机会。 Micromeritics在制药领域提供多种解决方案，为帮助广大用户学习了解相关应用，我们特别推出制药应用主题网络研讨会，5月19日14:00，扫描下方二维码，诚邀您的参与！参考文献[1] T. Freeman, P. Kishinevskaya, J. Huang , M. Moshgbar, John Yin, Evaluating the Design Space for the Batch Manufacture of an OTC Medicine, , Freeman Technology, Pfizer Inc.[2] T. Freeman, A. Birkmire & B. Armstrong, A QbD Approach to Continuous Tablet Manufacture, Procedia Engineering, 102 (2015), pp443-449

溶出度是指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等普通制剂在规定条件下溶出的速率和程度 崩解则是指口服固体制剂在规定条件下全部崩解溶散或成碎粒，二者都是反映药品质量的重要指标。尤其是溶出度在一定程度上反映药物在体内的生物利用度。对于口服固体制剂，可通过多种介质溶出曲线的比较来评价仿制药与原研药质量是否一致，因而仿制药一致性评价中具有重要作用。　　口服固体制剂溶出及崩解情况的测定结果均受到包括仪器自身参数、试验环境等机械性能在内的多种因素的影响。目前，我国市场上溶出度仪/崩解仪品牌种类较多，国外厂商主要有Agilent、Distek、Erweka、Hanson Research、Logan、Pharma-test、Sotax等，国产厂商主要有天津天大天发、天津精拓、上海富科思等。仿制药一致性评价箭在弦上，相关仪器厂商自然也不会闲着。虽然2016年上半年推出的口服固体制剂常规检查仪器新品不是很多，但也有不少厂商推出了更高效、更精密的全新配件来增进仪器的功能与自动化程度。　　仪器信息网编辑对2016年上半年溶出度仪、崩解仪等口服固体制剂常规检查仪器/配件新品进行了初步的归纳，汇总如下：　　美国Distek为手动及半自动取样器推出新一代取样针及过滤器　　Distek推出新一代取样针及过滤器，这两种产品尤其适用于手动及半自动取样系统。　　该取样针由两部分组成，包括一个旋动式n型可锁闭探头防护盒，这样无论是对于常规的或增高的采样压力，都可以保证一个出色的探头完整性。此外，通过目视观察即可确认这个探针过滤防护盒是否被恰当地固定住。全新Distek滤器则可提供10微米及45微米两种型号，设计上提供了更大的过滤表面积，介质通过更快且过滤能力更强。美国Distek新一代取样针及过滤器　　德国Erweka为大容量溶出系统推出全新柱塞泵　　德国Erweka于2016年慕尼黑生化展上为大容量溶出系统推出全新活塞泵：PVP1220/1420。PVP1420是Erweka全新免维修14通道活塞泵，适用于大容量溶出系统 它即插即用，而且完全可以由所连接的溶出度仪或Disso.NET软件所控制 适配DT1614及DT1414溶出度仪，且每次运行可连续实验14次。　　设计上，这款产品采用了双层泵设计，大小仅为271*575*415mm，12或14通道柱塞泵且无需阀门，对药物的吸附达到最小，内置陶瓷泵头及气缸，PTFE管路仅3mm。　　相对传统蠕动泵来说，活塞泵的优点有：由于高压力，可使用0.22微米滤膜过滤样品 可连续过滤两次而无需更换滤头 高通量试验情况下保持低维修率 是自动溶出系统的最佳选择。　　德国Erweka PVP1220/1420柱塞泵　　美国Hanson Research为G2溶出度仪推出超精溶出杯　　美国Hanson Research为旗下G2TM系列溶出度仪推出超精溶出杯(Hanson SPVTM)。全新SPV形状更加接近完美，符合美国药典要求，可使溶出杯间实验结果更加一致，这在药品的研发、生产以及质量控制中是非常重要的。　　基于使用SR8-Plus系列溶出度仪对标准精度溶出杯及超精溶出杯所做的对比实验工作，Hanson Research开发了此款新产品。实验结果也证实了研究者的假设，即在符合美国药典的实验情况下，溶出杯的质量是获得稳定、可靠实验数据的重要因素。　　无论是使用美国药典泼尼松对照品、EMC等工业标准还是使用药厂内部实施方案，Hanson Research超精溶出杯都解决了溶出设备定期校正的问题。六个或八个溶出杯内表面几乎相同的形状明显降低了任何可能由“溶出杯质量因素”所导致的溶出实验结果变化。一个长达六年的关于标准精度溶出杯与超精溶出杯对比的现场实验结果表明：Hanson SPV大大提高了溶出度仪通过USP性能验证测试(PVT)的几率，进而降低停工期及成本费用。　　美国Hanson Research的Michael Bortz介绍到：“Hanson超精溶出杯的生产过程允许的误差非常小，产品形状接近完美，尤其在关键的半球形区域更是如此。SPV的成功还在于显著改善了生产成本。对于我们的客户来说，这就意味着减少了产生变异的来源，而且可以快速简单的校正仪器。” Hanson SPV目前为1L容量，透明或琥珀色，可适配SR8-Plus、G2 Classic 6及G2 Elite 8溶出度仪。　　美国Hanson Research SPVTM超精溶出杯　　瑞士Sotax推出CP XtendTM溶出泵及FS XtendTM过滤工作站　　瑞士Sotax推出的全新CP XtendTM活塞泵相比蠕动泵或注射泵来说更快，也更强。目前，许多溶出度测定方法都要求将样品过滤后使用HPLC法测定。而难溶性药物处方的溶出往往会在溶出介质中添加大量表面活性剂，给样品的过滤带来一定难度。使用了全新CP XtendTM活塞泵后，即使溶出介质中含有表面活性剂，也可使用0.2微米滤膜过滤样品，且采样频率可达每分钟一次。强大的CP XtendTM泵提供了更高的推动力，而又不会牺牲采样时间，让用户得以遵循严格的取样时间点采样。陶瓷泵头无需阀门而且将维修可能降到最低。全新FS XtendTM过滤工作站扩大了滤膜的产品线。配合显著加快的滤膜转换器，可使用最常用的鲁尔锁滤膜。为减少整体占地面积，CP及FS均可与其他XtendTM模块叠放。　　瑞士Sotax CP XtendTM溶出泵及FS XtendTM过滤工作站　　天津精拓推出KB-1口崩片崩解仪　　2015年版《中国药典》崩解时限检查法(征求意见稿)中增加了口崩片剂型的检查方法。　　天津精拓相应推出的 KB-1口崩片崩解仪采用单杯单篮结构，每台仪器配备一支崩解篮，便于观察判定。采用特制的专用杯代替平底烧杯，方便位置固定。口崩片崩解篮(以下简称崩解篮)符合药典规定，崩解篮为不锈钢管材质，管长30mm，内径13mm,筛孔内径710微米，崩解篮往返频率为30次/分，崩解篮上下移动距离为10mm加减1mm 水浴控温范围为室温至45℃ 控温精度0.5℃。　　天津精拓KB-1口崩片崩解仪　　(注：以上产品皆为按厂商名称首字母顺序排列，如果疏漏，敬请指正。)