三唑钠

岛津中国创新中心与北京阳光诺和药物研究股份有限公司和中国食品药品检验研究院合作，采用岛津二维高效液相色谱串联四极杆飞行时间质谱法（2D-LC-QTOF），对头孢美唑钠热降解的未知杂质进行了定性鉴定。 背景介绍β-内酰胺类抗生素，主要包括头孢菌素类、青霉素类和碳青霉烯类。头孢美唑是第二代半合成的头孢类抗生素。2020版《中国药典》，美国药典（USP43）和日本药典（JP17）都收录了注射用头孢美唑钠。在注射用头孢美唑钠的质量研究中，发现其对热比较敏感，头孢美唑内酯（cefmetazole lactone）和1-甲基-5-巯基四氮唑（1-methyl-5-mercaptotetrazolium）在高温条件下均有明显增加，主峰后出现3个明显的未知杂质。 某仿制药和参比制剂样品中实际检出的未知杂质含量超过了ICH Q3B规定的鉴定阈值（头孢美唑日用最大剂量为4g，对应的杂质鉴定阈值为0.10%；部分样品中如图1所示杂质3的量超过0.10%），故尝试对注射用头孢美唑钠检出的未知杂质进行结构分析。图1给出了注射用头孢美唑钠热解样品的一维（图1A）和3种目标杂质（杂质1-3）的二维（图1B）紫外色谱图。图1 注射用头孢美唑钠热解样品的一维(1A)和3种目标杂质（杂质1-3）的二维(1B)色谱图 解决方案岛津液相系统Nexera LC-40 +高分辨质谱仪LCMS-9030 基于二维液相色谱-高分辨质谱系统，采用中心切割技术将在一维中采用含非挥发性盐的流动相中分离得到的目标未知物导入二维色谱，在二维色谱中采用质谱兼容的挥发性流动相，进而采用高分辨质谱对未知物进行定性鉴定。一维色谱采用《中国药典》中注射用头孢美唑钠的有关物质检查方法，流动相中含不挥发的磷酸盐和离子对试剂（四丁基氢氧化铵，TBAH）。二维色谱采用C18色谱柱，利用磷酸盐在色谱柱上不保留，TBAH在高比例水相下不易洗脱等性质，通过阀切换技术和改变流动向比例等方法洗脱导入废液，避免质谱污染。 表1 头孢美唑钠中杂质的分子式、加和离子和误差 在结构解析中，通过比较头孢美唑钠和未知降解杂质的母离子及特征碎片离子的相关性，结合文献报道的头孢类抗生素及杂质的裂解规律，对头孢美唑钠中的三种未知杂质进行科学合理的定性分析。表1列出了三种未知杂质的分子结构和误差。以杂质2为例，在正模式下的一级质谱图（见图2A）：主要离子为m/z 488.0320，m/z 372.0160，m/z 505.0586。m/z 488.0320与m/z 505.0586相差17，可推断m/z 505.0586为m/z 488.0320的[M+NH4]+峰。m/z 488.0320的二级产物离子质谱图（见图2B）。推测杂质2的结构和裂解规律（见图3），杂质2可能为7-甲巯基头孢美唑。同时，7-甲巯基头孢美唑也是一种常见的头孢美唑杂质。 图2 杂质2在正模式下的扫描离子(2A)和m/z 488.0320的产物离子质谱图(2B) 图3 杂质2可能的结构和质谱裂解规律 结论本研究对头孢美唑中的3种未知杂质进行了科学合理的定性分析，对于头孢美唑的质量控制及安全性评价具有重要意义。本分析方法适用于β-内酰胺类抗生素中未知杂质的分离和定性，具有很强的通用性，同时可对化学药物、天然产物、多组分生化药等复杂组成体系进行定性鉴别，从而提供可靠的质量控制分析方法。 本工作基于创新中心搭建的专属性中心切割二维反相色质谱联用分析平台（2D-LC-QTOF）和开发的《抗生素杂质数字化标准品数据库》，该数据库收录了β-内酰胺类抗生素的一般杂质和聚合物杂质的色谱和高分辨质谱数据，还登录了抗生素相关杂质的液相色谱-三重四极杆质谱分析方法。该分析平台不仅为企业客户大大降低了企业研发成本，同时也为企业的工艺改进、剂型研发、品质提升等方面提供技术参考。 参考文献：《采用二维高效色谱-串联四级杆飞行时间质谱法对注射用头孢美唑钠的未知杂质进行结构解析》《中国药学杂志》中图分类号：R917 文献标识码：A 文章编号：1001-2494(2022) 08-0645-06 doi: 10.11669/cpj.2022.08.009

2012年3月15日，欧盟发布COMMISSION IMPLEMENTING REGULATION (EU) No 222/2012，修订对抗寄生虫剂/抗体内寄生物药剂三氯苯哒唑Triclabendazole的残留限量要求，新增对该兽药在乳【所有反刍动物】Milk[All ruminants]中的临时残留限量要求10μg/kg，该临时残留限量将于2014年1月1日到期。该法规自公布3天后生效。 　　欧盟兽药残留限量要求可登录下述网址查询： 　　http://www.tbt-sps.gov.cn/foodsafe/xlbz/Pages/veterinary.aspx

3月28日，在北京市生态文明和城乡环境建设动员大会上，主管水务的副市长林克庆表示，三年内将再建47座再生水厂，升级改造20座污水处理厂，污水处理率将从83%提高到90%，污水未经处理直接入河的现象将得到遏制。 　　日处污水能力增228万m3 　　林克庆介绍，北京再生水利用量已占水资源利用总量的20%，但形势依然严峻。他介绍，城市污水处理设施建设滞后于城市发展，污水处理设施建设面临规划选址难、征地拆迁难、融资贷款难、建设周期长等难题。 　　到2015年，北京将建设完成4大类工程。据了解，北京计划在改造污水处理厂的同时，新建的污水处理厂建成再生水厂。未来三年，北京市计划新建再生水厂47座，升级改造污水处理厂20座，新增日污水处理能力228万立方米。 　　七成治污资金投中心城 　　此外，北京全市计划建设配套管线、污泥无害化处理设施和临时治污工程。 　　北京市水务局副局长刘斌表示，未来三年北京治理污水的方案，大概需260多亿元的工程投入。根据区域，中心城区大概需要180多亿投入，郊区需要80多亿投入。 　　北京刘斌表示，投入的资金将从四个方面投放，一是平时公众交纳的污水处理费，二是政府的补贴，今后政府也将加大补贴力度。 　　另外两个方面，需要企业能带着资金投入到污水治理建设中，此外也将启动融资平台，筹措资金。 　　密云水库水质未受影响 　　针对上月密云河道上游出现垃圾坑的问题，北京市环保局新闻发言人方力表示，事发后环保局向密云县政府进行了通报，“密云县政府三天内已清理完，同时在全县范围内普查，有类似的情况不能再留死角。” 　　此外，方力表示，根据环保局的监测数据，此事并未对密云水库水源地造成影响，“如果长期存在肯定是有隐患的，但目前还没有对水质造成影响。” 　　现状 　　有水河流半数水质不达标 　　据北京市水务局介绍，北京的再生水利用量从2000年的零利用到年利用7.5亿立方米，已占水资源利用总量的20%，累计利用量达38亿立方米，成为稳定的“第二水源”。 　　但与此同时，北京市的水环境并不容乐观。根据北京市水务局数据，到2012年12月，北京市符合II类水标准的河流长度，只占了有水河流长度的47.2%，符合III类水标准以上的河流，即达标河流，也只占了有水河长的53.7%，也就是说，北京市有水的河流中，有一半未达标。 　　此外，劣V类的河流长度，即有着最差水质的河流，占了有水河流的38.7%。 　　【措施】 　　1 新城新建15座再生水厂 　　到2015年，中心城区将新建11座再生水厂，升级改造5座污水处理厂。新城新建15座再生水厂，升级改造12座污水处理厂。乡镇新建21座再生水厂，升级改造3座污水处理厂。 　　此外，为了在污水处理厂建成投入前，保障河湖水环境质量初步改善，北京还将启动临时治污工程，包括挖掘清河污水处理厂潜力，建设完成河道干支流重点排污口污水处理设施17处，建设城乡接合部重点村庄和小区污水处理设施42处等。 　　2 中心城处污率将达98% 　　根据计划，北京市将新建改造污水管线1290公里，其中大部分为新城和乡镇的污水管线，此外，还将新建再生水管线484公里。 　　另外，还将新建污泥无害化处理设施14处，新增无害化处理能力3995吨/日。 　　到2015年，全市污水处理率将达90%以上，其中中心城区污水处理率达98%，四环以内污水收集率和处理率达100%，新城达到90%，全市污泥基本实现无害化处理，将实现首都水环境的根本好转。 　　解读 　　四环内实现污水全处理 　　北京市水务局副局长刘斌解释，临时治污工程措施的重点是在清河、拔河、凉水河等处，建设的原则是源头削减，节点控制，强化自净，此外，还将加大对河道内漂浮物和垃圾的打捞治理。 　　北京市水务局介绍，经过四大工程建设之后，北京市污水未经处理直接入河的现象将得到遏制。 　　刘斌表示，未来三年，四环路以内地区将实现污水全收集，全处理，消灭污水直排。