总无机碳

概述清洁验证是现行药品生产质量管理规范（cGMP，Current Good Manufacturing Practices）的重要组成部分，旨在保证药品的纯度、质量、疗效。患者的安全始终是最重要的。多年来，法规始终要求对清洁过程进行验证。然而许多厂商至今仍然沿用传统方法，即提取淋洗水和擦拭棉签样品，然后在实验室分析总有机碳（TOC）和电导率，以达到法规要求。传统的清洁验证方法虽然合规，却十分耗时，错误机率大，资本设备利用率低。目前行业将在线清洁验证视为更有效、更可持续的清洁验证和确认方法。本文简要介绍Sievers分析仪提供的解决方案，即使用Sievers® M9分析仪来分析TOC和电导率，进行精准、清晰、严谨的清洁验证和确认。目前的挑战传统上，清洁验证和确认是通过手动取样和实验室分析来完成的，其工作流程在质量和效率方面有下列明显缺点：取样耗时，需要分析人员准备样品容器、打印样品标签、提取样品、将样品送到实验室进行分析、然后还需输入和复查数据。棉签擦拭技术还要求进行繁琐的验证和培训工作，才能获得理想的回收率。在进行取样和实验室分析时，可能会损害样品的安全性。在取样的程序中，必须评估样品污染的风险和样品存储的稳定性。实验室流程常常延误数据发布，增加设备停机时间。现场提取的一个样品只代表一个时间点的清洁状况，无法代表整个清洁周期的状况。过程分析技术FDA于2004年发布了“过程分析技术（PAT，Process Analytical Technology）”指导文件1。该文件包括非约束性建议，鼓励cGMP厂家按照过程分析技术来理解工艺、控制工艺、持续证明设备的清洁验证状态。过程分析技术允许实时测量所需的质量特性。有了这些实时数据，就能掌握和证明清洁验证的状态，而无需进行人工取样或实验室分析。过程分析技术根据质量特性的测量结果来评估清洁度，而非仅仅对预定的时间点进行测量。公司采用过程分析技术，能够优化清洁验证工艺，节省清洁的时间、用料和用水，减少设备停机时间和人为错误。过程分析技术同样受FDA的严格监管，因此用来评估清洁度和放行设备的清洁工艺系统必须经过充分验证并符合规则标准，这一点至关重要。比较分析仪和传感器在选择合适的在线技术时，必须清楚了解相关的应用和法规。为了充分发挥过程分析技术的实时放行设备的作用，必须使用经过验证的仪器，仪器必须满足合规性、方法验证、数据安全等方面的要求。大多数在线TOC分析仪都用电导率来测量碳含量。Sievers TOC分析仪（例如Sievers M9分析仪）就是碳分析仪，用透气膜将干扰性化合物与CO2分离，从而准确测量碳含量。此技术能够确保测量的准确性和精确性。传感器测量氧化前后的电导率。虽然许多TOC仪器都以某种方式测量氧化前后的电导率，但在传感器测量的结果电导率中，没有将干扰性离子分离出去。TOC引起电导率变化，但碳以外的其它物质也能引起电导率变化。如果样品中含有干扰性物质（比如在清洁过程中常见的干扰物），就会产生报数偏高或偏低的情况。（见图1）图1：淋洗样品中也可能含有原料药、降解物、清洁剂、赋形剂，与有机碳分子键合的分子也容易被氧化。传感器不仅有错报的风险，而且在校准、验证、维护时，可能有不合规和效率低的问题。例如，在验证线性和特异性时，就无法用ICH Q2（R1）规则来验证传感器方法，而在使用数据来释放cGMP设备时，验证分析方法是关键环节。对于传感器来说，校准、验证系统适用性、维护等过程很繁琐，需要将文件资料甚至仪器送到厂家进行处理。而Sievers M9分析仪的维护、校准、系统适用性就可以自行完成，Sievers分析仪提供当场验证、维护、故障排除等现场支持。Sievers M9分析仪除了报告验证的、准确的TOC数据之外，还同时测量无机碳和电导率。有了这三种质量特性数据，就能全面而清晰地了解清洁工艺。Sievers的解决方案有了总有机碳、无机碳、电导率这三种数据，就能全面掌握清洁工艺。可以同时评估这三种质量特性，从而优化工艺、排除故障、或调查不合格结果（OOS，Out-of-Specification）。一旦在验证数据中确定了各个质量特性的控制范围，就能快速识别和纠正偏离工艺控制范围或规格的错误。也可以同时使用这些数据来调查故障根源，如图2所示。图2：同时使用TOC、无机碳、电导率，能够改善对不符合趋势结果的监测，并有助于调查故障根源为了演示M9分析仪与原位清洗（CIP，Clean-In-Place）工作站的整合与通信，以实时进行在线分析和报告数据，位于科罗拉多州博尔德市的Sievers分析仪开发实验室将Sievers M9便携式TOC分析仪与原位清洗站整合在一起（图3）。实验室模仿厂家普遍采用的清洁工艺，调整了流量、压力、时间、清洁方法。最终方案依照厂家所面临的复杂取样过程，无论对于时间、体积、或压力等限制，Sievers M9分析仪都能与组件成功整合，自动进行加压取样或非加压取样。还需注意，M9便携式分析仪与M9实验室型分析仪采用相同的技术。当从实验室分析转向在线分析时，相同的M9技术能够简化方法转移过程，无需再进行整套的方法验证。图3：整合了原位清洗工作站的Sievers M9便携式TOC分析仪进行实时淋洗分析。减少污染在分析样品时，必须考虑样品流路中的微生物污染风险，并采取措施降低这种风险。Sievers M9分析仪能够在不使用额外部件或工艺的情况下降低样品流路中微生物污染的风险。在清洁循环之间，分析仪用气动阀和干净的压缩空气来彻底干燥样品流路。取样组件和M9的“集成在线取样系统（iOS，Integrated Online Sampler）”都能耐受cGMP工艺常用的灭菌蒸汽、热水、腐蚀性清洁剂等。当采用Sievers M9在线清洁验证配置时，分析仪可以用干净的压缩空气吹干样品流路，使样品流路保持清洁、干燥，为下一次分析做好准备。这种在线清洁验证的系统整合为管控和降低污染风险提供了自动化的解决方案。验证和数据可靠性Sievers M9与原位清洗系统相整合的在线清洁验证技术，为合规性达标提供了精准而有力的方法。Sievers验证支持包第一和第二册满足仪器合规所需的全部要求，能够确保测量数据的准确性，可以用来释放关键性cGMP设备。数据可靠性始终是cGMP厂家所关注的重要议题。配置了DataGuard软件的Sievers M9 TOC分析仪满足联邦法规21 CFR PART 11以及数据可靠性准则的全部要求。具有可修改权限的各种用户级别确保所有用户都有正确的访问级别。审计追踪能够捕获任何人在仪器上执行的任何操作活动，其中包括执行的时间和用户信息。数据、方法、审计追踪都是不能更改或删除的。DataGuard允许以符合数据可靠性规则的方式来分析、存储、传输实时数据。总结随着生产需求不断增加，越来越多的厂家采用过程分析技术来改善运营效率和精益生产流程。在线清洁验证帮助厂家掌握工艺、控制流程、管理风险、提升效率、优化生产，而这些都是实验室监测所无法做到的。Sievers M9提供精确的、准确的、定量的、耐用的分析技术，能够充分利用清洁验证数据。这些经过验证的精准分析数据，可以用来以符合数据可靠性规则的方式进行重要决策、实时放行设备、排查故障、优化清洁工艺。Sievers分析仪为厂家的在线清洁验证提供全方位的解决方案，其中包括提供仪器、验证、合规支持、技术服务、不合格结果（OOS，Out ofSpecification）支持、提供标样、安装组件、应用支持等。如欲查询详细信息，或请Sievers分析仪为您评估工艺可行性，请与我们联系。参考文献Guidance for Industry PAT—A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance. FDA, 2004, https://www.fda.gov/media/71012/download◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

6月起，我国食品安全国家标准《食品中污染物限量》正式实施。关于肉类的砷限量有了变化，限制项目从无机砷变为总砷。专家表示，肉食品中砷限制项目的更改会加快禁用含砷饲料的趋势。 　　饲料砷超标引发全国关注 　　猪肉中的砷来源于饲料，而饲料中加砷问题一直备受关注。黄浦江死猪曾被网民质疑为砷中毒，农业部特意发公告称饲料中添加的有机砷呈低毒性，毒性高的无机砷被禁止加入到饲料中。 　　无机砷危害虽大，但是准确检测却不容易。广东省疾病预防控制中心专家表示，一般来说，无机砷对人体毒性比有机砷大，而三价砷的毒性又比五价砷高。 　　人体无机砷急性中毒主要表现为胃肠道症状、心血管和神经系统功能障碍，严重者可导致死亡，所以食品中重点限制无机砷的含量。 　　广东省食品安全办公室接受笔者采访时表示，按照原有的GB/T5009.11-2003国标方法，无法准确测定肉类中的无机砷，必须采用元素形态分析方法，即色谱—光谱联用或色谱质谱联用分析方法，这种方法成本高，普及率低，“大大降低了监管效果”。这次调整通过控制样品总砷即可控制无机砷的摄入量，是一种经济实用、适合国情的措施。 　　广东省食品安全办公室相关负责人表示，从检测无机砷到检测总砷，对肉类生产企业而言，检测成本和检测难度会大幅度降低，更有利于其日常监测，同时农业部门和FDA部门的监管力度和效度会得到加强，这样会更好控制生猪饲养过程含砷饲料的使用，肉类中加强砷的检测和监管将会加快禁用含砷饲料的趋势。 　　欧盟完全禁止砷制剂 　　广东省食品安全办公室相关负责人表示，肉类产品中，砷污染可能来源于畜牧生产中有机砷制剂的应用。无论在国外还是国内，有机砷制剂在动物生产中都有较为悠久的应用历史。 　　据了解，在1943年发现抗菌素之前，有机砷制剂主要用于抗菌杀虫。1946年，有研究者发现3-硝基-4-羟基苯胂酸具有促进仔鸡生长的作用。美国从20世纪50年代开始进行有机砷制剂的应用研究，美国食品和药物管理局于1964年允许砷制剂用于鸡饲料，1983年正式批准用作猪和鸡的促生长剂，美国每年作为饲料添加剂使用的有机砷达400吨。 　　据悉，有机砷制剂对猪的作用主要是提高增重速度，降低饲料成本，有效降低仔猪腹泻，使猪皮肤红润、被毛光亮。我国农业部分别于1993年和1996年批准对氨基苯胂酸和3-硝基-4-羟基苯胂酸作为饲料添加剂使用。“有机砷促猪生长，且成本非常低廉，在饲料中使用很普遍。”一饲料企业配方师曾这样告诉笔者。 　　虽然有机砷应用广泛，但是猪粪中排出的有机砷可能会转化为无机砷从而污染环境。近年来砷制剂争议较大。 　　许多国家相继对砷制剂的应用作了严格限制。欧盟、日本等地区和国家甚至完全禁止在饲料中添加砷制剂。

小碳小碳又和大家见面啦！我们的#小碳微课堂#第六期将于9月25日开课。本期直播课，我们还将从报名观众中随机抽取10名幸运儿，送出一份小礼品，快来报名吧！（报名时，请准确填写您的邮寄地址。获奖名单将于10月初在微信公众号中公布，敬请留意。）Sievers® ICR（无机碳去除器）的原理、结构及维护时间：2020年9月25日周五，14:00形式：网络直播课，注册报名后可随时回看费用：免费分析仪在测量总有机碳 (Total Organic Carbon，TOC）时，都必须处理无机碳（Inorganic Carbon，IC）。IC是指CO2、HCO3-、CO32-里的碳。IC的来源包括溶解的石灰石和从空气中吸收的二氧化碳。几乎所有样品水中都含有有机碳和无机碳，它们统称为总碳（Total Carbon，TC）。有机碳 (TOC) = 总碳 (TC) - 无机碳 (IC)当水样中的IC小于TOC时，分析仪可以直接测量IC，然后用TC减去IC，即得到TOC。但当IC较高且TOC较低时（例如，IC=10倍的TOC），如果不去除或降低IC，TOC的测量结果就会变得不稳定。此时就需要去除或降低IC以提高仪器的分析性能。Sievers分析仪采用无需气体的ICR（无机碳去除器）来降低IC含量。该方法已获得专利，并获USEPA批准用于合规监测。常见应用包括监测原始地表水和地下水。有时，降低或去除IC也有利于监测成品饮用水。对于在线连续监测的应用，应对所有样品启用ICR，并保持ICR的运行。ICR安装在Sievers M系列实验室、便携式、在线型TOC分析仪的机箱内部，环保效果最佳，使用方便，占据空间小。此次直播课程中，我们将与您分享ICR相关的以下议题，欢迎收看：- 为何要使用ICR？- Sievers® ICR的工作原理- Sievers® ICR的使用方法- Sievers® ICR的维护与验证- Sievers® ICR的常见报警与处理讲师介绍娄海彦售后服务经理Sievers分析仪娄海彦经理是苏伊士水务技术与方案-Sievers分析仪的售后服务经理。具有多年仪器行业从业经历，熟悉TOC分析仪的软硬件、日常操作、维护及故障排除。报名方式扫下列二维码，进行会议注册，注册成功后，我们将于直播当天通过微信公众号给您发送课程直播提醒，直播时登录直播链接，验证注册时的手机号，即可收看课程。若您未收到微信提醒，直播时可通过苏伊士Sievers分析仪的微信公众号菜单：最新资讯-小碳微课堂进入课程直播。如您当天无法收看直播，课程结束后您也可以登录直播链接，验证注册时的手机号，收看课程回放。