人体气味

很多人听说过，有些动物嗅觉灵敏，甚至可以闻出人体病变的气味，于是有不少人研究怎么通过气味诊断或预测疾病。　　长期以来，疾病诊断中很少会使用到气味检测，而狗狗却一直在识别人类气味的变化发展。古希腊人谈到医生使用他们的嗅觉进行气味诊断，但这个想法大多时候都被忽视了。直到近代，1989 年发表在The Lancet杂志上的一篇文章，第一次证明了狗的嗅觉可以用来诊断疾病，甚至是检测出癌症。　　2004年，一家英国慈善机构报道：狗可以嗅出人类尿液中膀胱癌。自此以后，研究人一直在研究如何利用狗来诊断其他癌症以及糖尿病、疟疾和 COVID-19 等疾病。例如，糖尿病警报犬被训练可以在主人的血糖水平过低或过高时闻出气味，用犬嗅辨疾病正变得越来越普遍，越来越容易被人们接受。　　此前已有科研成果提示帕金森病患者可能存在特殊的气味。　　帕金森(Parkinson’s diseasePD)是一种神经系统疾病，会导致运动症状例如震颤僵硬和行走困难以及包括抑郁和痴呆症在内的非运动症状，虽然无法治愈，但早期诊断和治疗可以提高患者的生活质量，缓解症状延长生存期，然而早期症状却难以察觉。因此一旦出现肢体震颤认知障碍等症状病情，一般已经发展到了难以治疗的晚期阶段。　　过去几年里，中南大学湘雅医院动物实验中心主任的高常青和该院神经内科教授郭纪锋、唐北沙团队，联合国内另外3所三甲医院，开展了一项多中心、前瞻性、双盲临床试验，发现比利时牧羊犬能嗅辨帕金森病患者皮肤挥发的近似麝香的气味，为帕金森病的诊断提供了全新思路。　　这一原创性研究成果以封面论文形式发表于《运动障碍》。这是世界上首次报道证实利用实验动物辅助诊断人类帕金森病。　　在当时，医学界已经报道过犬只“闻”出主人身上的癌症等疾病的例子。高常青也对比利时牧羊犬的嗅觉和犬嗅辨人类疾病的相关医学案例做过研究。表示狗和人类的鼻子构造不一样，狗吸入气体进入气道后有个过滤的过程，过滤完才将气体传输到肺部。比利时牧羊犬最大特点是鼻子很长，鼻子长鼻腔就长，鼻腔上的嗅觉细胞也更多，嗅觉神经也会更丰富。与人类大约10cm²的嗅觉上皮相比，犬的嗅觉上皮面积在170cm²以上，是人类的17倍 犬的嗅觉受体超过2亿个，是人类的40倍。犬的嗅觉受体受到更丰富的神经支配，加上鼻子的特殊构造，利于它辨别吸进的气味，而排除不需要的气味。2011年高常青开始对犬进行训练。最初主要集中在犬嗅辨肺癌的研究上。2016年，有报道提示帕金森病患者可能存在特殊的气味。高常青便找到我国著名神经病学家、湘雅医院神经内科教授唐北沙，希望开展合作研究。唐北沙将高常青介绍给了自己的学生、主攻帕金森病等神经退行性疾病的郭纪锋。为了探讨帕金森病患者体味对疾病的诊断作用，中南大学湘雅医院牵头，联合中南大学湘雅三医院、南华大学附属第二医院、南京医科大学附属明基医院开展了一项多中心、前瞻性、双盲临床试验。研究结果显示，在第一组服药治疗患者中，当两只或全部三只嗅辨犬示警为阳性结果时，测试的灵敏度、特异度、阳性似然比和阴性似然比分别为91%、95%、19.16和0.10。同时，对未服药新发患者的灵敏度、特异度、阳性似然比和阴性似然比分别为89%、86%、6.6和0.13，甚至提示嗅辨犬可以嗅辨出早期的帕金森病患者。《中国科学报》记者在一次犬嗅辨现场看到，全程未参与整个准备过程的嗅辨犬能迅速定位放置帕金森病患者的样本的鉴别罐。比利时牧羊犬能迅速定位放置患者样本的鉴别罐，待训犬员确认。(图片来源网络)实验表明，犬嗅辨帕金森病的灵敏度和特异度均较高，通过对这一现象的临床转化，团队未来有可能开发具有临床应用前景的诊断与鉴别诊断方法。这项研究为帕金森病的临床诊断提供了一个新视角。目前，湘雅医院动物实验中心共有8只嗅辨犬。高常青团队正和不同的科室积极沟通，未来将努力通过进一步的犬嗅动物实验，为肿瘤、代谢性疾病等诊疗提供新线索。喜闻乐见的是，目前气味检测在国内已经开始了商业化的临床前期应用。步锐科技开发出了具有临床应用前景的非侵入性的、快速经济有效的气味检测方法。基于呼气代谢组学、质谱检测和人工智能算法研发出了不依赖于动物更适合临床诊断需求的无创精准、快速经济高通量的呼气检测平台型工具——人体呼出气质谱检测平台，通过对人体呼出气样本进行在线质谱谱图分析，3min实现肿瘤、感染性疾病等多病种的精准快速检测，未来还可延展探索单样本多病种的快速筛查诊断，助力医患群体。　　关于深圳市步锐生物科技有限公司　　成立于2018年12月，是一家集研发、生产、销售为一体的医疗高新技术企业，也是国内首家利用人体呼出气检测技术进行肿瘤和感染性疾病早筛的公司。步锐科技自主研发了基于“人体呼出气检测质谱仪”的疾病辅助分析平台，由硬件部分—单光子电离-飞行时间质谱仪(SPI-TOFMS)的和软件部分—人工智能技术共同组成。可通过对人体呼气VOCs组分进行全谱图分析，3min实现肿瘤、感染性疾病等多病种的精准快速检测。目前，公司已与国内近40家顶级医疗机构开展科学研究合作，采用公司自主研发的解决方案，在肺癌、肺结核和乳腺癌的快速筛查和伴随诊断中取得积极进展，相关技术和方法远远领先市场上的同类产品，快速成为了人体呼气检测技术领域的领航者。

嗅觉是人体最早形成的感官之一，其重要性或许因为它在我们的生活中过于平常而被忽视。嗅觉不是仅仅在享用美食、感受环境危险时起作用，它与记忆、情感也有着密切关系。那么，我们为什么能闻到气味？这是一个很基础，但又极为复杂的问题。对嗅觉受体的探索，是寻找答案的关键。在多样化的物质世界中，有一种世界，我们看不见摸不着，却能真真切切地感受到。它或是来自雨后泥土和青草的芬芳，或是来自餐桌上美食飘香的诱惑，它甚至存在于记忆中，连起情感的细流，这便是“气味的世界”。气味有数以百万计的不同种类，每种气味都由数百个化学分子组成，其性质各不相同。我们为什么能感受并辨别如此复杂多样的气味？长期以来，这是生物学上较少探索但极为重要的科学问题之一。图1. 常见的蔬果（草莓、番茄和蓝莓）散发的气味中所包含的气味分子。每个圆圈和正方形均代表一种气味分子。| 图源：salk.edu事实上，“感受”和“辨别”是两个不同的生物学问题：一是我们的嗅觉系统如何感知复杂多样的气味分子；二是我们的神经系统如何解码气味信号以形成不同的嗅觉感知。本文主要关注于第一个问题，跟大家分享几十年来嗅觉受体结构研究的探索历程。探寻嗅觉受体嗅觉是人体最早形成的感官之一，这是一种非常复杂的感官反应。通过数以百万计的嗅觉神经，我们能够感知和区分各种具有不同结构特性的小分子化合物，即气味分子，即使浓度非常低（微摩尔甚至纳摩尔浓度范围）。 人体鼻腔黏膜中覆盖着被称为嗅觉上皮的组织，其中生长着大量嗅觉感觉神经元并相互连接。嗅觉感觉神经细胞通过纤毛延伸到鼻腔内的粘液层。我们闻到某种气味的过程如下（图1）：气味分子进入鼻腔黏膜，被嗅觉感觉神经元的初级纤毛感知从而激活嗅觉神经细胞，并产生化学信号；这些化学信号触发神经细胞产生电信号，然后通过嗅觉神经传递至味嗅球，再传递至嗅皮层（大脑负责嗅觉处理的皮层区域）。在嗅皮层中，大脑对传入的嗅觉信息进行分析和识别。最终，嗅觉神经信号的处理形成了描述各种气味的语义表征，例如咖啡味、玫瑰味、芒果味，等等。图2. 人体嗅觉系统的示意图。从气味感受、信号传递到最终信息处理。| 图源：nobelprize.org长期以来，嗅觉研究领域的一个关键问题是，细胞如何感受复杂多样的气味分子。一种合理的假设是，嗅觉感觉神经细胞上存在一种特殊的蛋白质，被称为“嗅觉（气味）受体”（Ordorant Receptor，OR），用于探测气味分子。一直以来，科学家都在力求找到这些特殊的嗅觉受体蛋白。20世纪80年代中期，不同研究组进行的一系列生理生化实验表明，气味激活嗅觉感觉神经元是由G蛋白依赖性通路介导的。G蛋白是细胞内非常重要的一类信号传导分子，它通过与G蛋白耦联受体（GPCR）协同工作，将激素、神经递质等各种信号因子产生的信号传递至细胞内，并进一步调节酶、离子通道、转运蛋白以及其他各种蛋白的功能。在嗅觉神经元内，G蛋白介导腺苷酸环化酶的激活，细胞内环磷酸腺苷（cAMP）浓度的增加，cAMP门控离子通道的激活和神经元去极化。同一时期，一些嗅觉特异基因相继被克隆，其中就包括编码 G蛋白和 cAMP 门控离子通道的基因，进一步证实了 G蛋白信号通路在气味信号转导中的重要作用，这些研究强烈暗示嗅觉受体很可能是G 蛋白耦联受体（GPCR）。1991年，Linda Buck 和 Richard Axel 在Science杂志上发表了一项开创性的研究工作——首次从大鼠中克隆并鉴别了嗅觉受体GPCR基因家族。通过进一步的分析，他们还证明这些受体只在大鼠嗅觉上皮细胞中表达，而不在其他八个组织（包括大脑、视网膜和肝脏等）中表达。此外，为了估计嗅觉基因家族的大小，它们还进一步使用DNA的混合物作为探针，筛选大鼠基因组文库。当时的筛选结果显示，大鼠单倍体基因组包含至少 500-1000 个嗅觉受体基因。Buck 和Axel随后独立地展开工作，进一步在人类嗅觉组织中发现了嗅觉受体GPCR基因的存在，并确认它们在人类嗅觉系统中的重要作用。这些开拓性的工作，为我们理解和研究神秘的嗅觉感知奠定了重要基础，由此两人获得了2004年度诺贝尔生理学或医学奖。图3. 2004 年诺贝尔生理学或医学奖共同授予Richard Axel（左）和Linda B. Buck（右），以表彰他们“发现气味受体和嗅觉系统结构”。| 图源：nobelprize.org2004年以后，人类基因组计划的完成使得鉴定和分类人类嗅觉受体基因成为可能，进一步推动了嗅觉受体研究的发展。现在，我们知道嗅觉受体主要是具有七次跨膜结构的G蛋白耦联受体（GPCR）。GPCR在人体里面有超过800个家族成员，是真核生物中最大的细胞表面受体家族，它们参与了人体几乎所有生命活动的调控。正因如此，GPCR成为了科学研究的“明星分子”和药物研发的重要靶标。在美国食品药品监督管理局（FDA）批准的所有药物中，约三分之一通过靶向调控不同GPCR的活性来发挥作用。而在人体所有的GPCR中，约有400个成员被归类为嗅觉受体，占据了GPCR成员的一半，是其中最庞大的蛋白家族。嗅觉受体结构解析的困境自1991年首次发现嗅觉受体以来，结构生物学家一直致力于解析嗅觉受体的结构，以阐明其识别气味分子的机制。然而，近30年以来，嗅觉受体结构的解析工作进展并不顺利，面临诸多挑战。首先，大部分人类嗅觉受体主要在鼻腔神经细胞中表达，且表达水平较低。因此，直接在人源的组织样本中很难获得足够量的蛋白（通常是毫克量级）用于结构解析工作。而异源表达（在动物细胞或细菌中表达）的效果也不理想， 不仅表达水平非常低，还会由于错误折叠导致不具备生物活性。第二，为了解析GPCR的蛋白结构，我们需要结合一些特定的高亲和性的配体分子，也就是合适的气味分子。然而，由于气味分子巨大的化学多样性，以及嗅觉受体的成员众多，目前尚缺乏一种高效的方法来确定一个给定的嗅觉受体与哪些气味分子相互作用。现在学术界逐渐认识到，每个嗅觉受体可以与所有潜在气味分子的一个子集相互作用，一种气味分子可以激活多个嗅觉受体，不同受体对不同气味分子具有不同的亲和力。这种相互作用的复杂性导致大量的嗅觉受体并未找到合适的气味分子配体，这些受体被成为“孤儿受体”（ orphan receptors ）。目前很多“脱孤”的研究工作正在进行，开发有效的筛选方法，为孤儿受体寻找合适的配体。此外，由于大多数挥发性气味分子是疏水性分子，溶解度很低，这大大增加了气味分子配体的制备难度。第三，作为细胞膜上进行信号感受和传导的重要分子，GPCR是高度动态的蛋白分子，它在非激活、半激活、激活以及和不同调控分子耦联等各种构象中不断变化。因此，和其他大多数GPCR类似，嗅觉受体纯化的一个难点在于稳定受体蛋白处于特定的构象，而这对于蛋白晶体的形成非常重要。近年来，多个研究组相继开发了很多的方法去稳定GPCR的不同构象，包括但不限于通过稳定性突变法获得稳定性高的受体突变体用于蛋白结晶；通过结合“迷你G蛋白（miniGs）”来稳定与G蛋白耦联的GPCR完全活性状态下的结构；结合高亲和性小分子配体（包括激动剂、拮抗剂、反向激动剂等）；开发新型纳米抗体（Nanobody）来稳定GPCR不同复合物构象等。对于一个特定的GPCR而言，需要尝试很多不同的方法去稳定特定的构象，这是一个非常耗时费力的过程。曙光初现：从昆虫到人如今，结构生物学已经从晶体衍射跨入冷冻电镜的时代。在一个完整的单颗粒冷冻电镜技术中，纯化过的蛋白被瞬间冻结在一层薄薄的非结晶玻璃体冰中，再经由透射电镜成像，记录下几十万到几百万个蛋白颗粒数据——用于三维重构和精确建模（图4）。与传统的晶体学手段相比，单颗粒冷冻电镜技术（Cryo-EM）在解析生物大分子高分辨率结构方面具有明显优势，例如无须获得晶体、所需样品量小和样品制备方式多样等，且已被广泛应用于解析GPCR与下游蛋白的复合物结构，这为嗅觉受体结构的解析带来了曙光。图4. 单颗粒冷冻电镜（Single Particle Cryo-EM）基本工作流程：将纯化的蛋白样品置于网格，然后用液体乙烷玻璃化， 嵌入薄冰中的蛋白颗粒将具有各种随机方向，通过透射电子显微镜（TEM）成像，然后通过一系列图像处理进行三维重构，最终得到高分辨率的蛋白冷冻电镜结构。图源：pdf.medrang.co.kr2018年，美国洛克菲勒大学Ruta实验室的研究人员以近3.5Å的分辨率解析了一种寄生黄蜂的气味辅助受体Orco 的单颗粒冷冻电镜结构。与哺乳动物不同，昆虫气味受体不是GPCR，而是门控离子通道，是由气味受体OR和高度保守的辅助受体Orco组成的异多聚体离子通道。这个离子通道如同一个带电粒子流过的孔，只有当受体遇到它的目标气味分子时才会打开，从而激活嗅觉感觉细胞。长期以来，科学界对于Orco 是否可以作为独立的嗅觉受体发挥功能存在争议，并没有形成统一的昆虫气味感受和信号传导模型。这项工作首次展示了昆虫气味辅助受体Orco同源四聚体的精细结构，为确定 “昆虫嗅觉辅助受体Orco可以形成一类新型异聚配体门控离子通道”提供了结论性的证据，得到结构解析并确认了其功能，为理解昆虫周围嗅觉机制提供了重要的新见解。2021年，同样来自Ruta实验室的另一项研究工作解析了一种地栖昆虫跳鬃毛尾的嗅觉受体OR5的冷冻电镜结构（图5）。通过比较OR5结合三种不同气味分子的结构，研究者发现气味分子结合主要依赖于疏水相互作用，缺乏其他经常介导配体识别的分子间作用力（如氢键）所固有的严格的几何约束。疏水相互作用是一种稳定蛋白质三维结构的作用力，通常发生在两个或多个非极性氨基酸残基中。当它们处于极性环境（最常见的是水）中时，对水的“厌恶”导致它们以某种方式相互靠近，以便尽可能少地与极性环境相互作用。这种非特异的弱相互作用为解释“一种嗅觉受体为何可以识别不同的气味物质”提供了一种新的机制，有别于其他许多受体配体相互作用的经典“锁与钥匙”模型。但OR5受体的非特异性并不意味着它没有偏好性，尽管它可以结合许多不同的气味分子，但也对很多其他的气味分子并不敏感。此外，如果对一些结合口袋中的氨基酸进行简单突变，即重新改变受体，受体则可以结合原本不喜欢的分子。这个发现也有助于解释昆虫为何能够在进化过程中通过突变进化出数百万种气味受体，以适应它们遇到的各种生活环境，形成独有的生活方式。图5. 地栖昆虫跳鬃毛尾的嗅觉受体OR5的冷冻电镜结构。当气味分子与嗅觉受体结合时，嗅觉受体的通道孔(蓝色)会扩张(粉红色)。图源：rockefeller.edu以上这些关于昆虫嗅觉受体的结构生物学研究为我们理解气味识别机制带来了很多新的认识，但人和昆虫毕竟是不同的，我们迫切需要人源嗅觉受体的高分辨率结构以揭开人体嗅觉感受的“面纱”。直至2023年3月，Nature杂志发表的一篇文章首次为我们揭示人体嗅觉受体结构的奥秘。在这项工作中，研究者选择了被称为OR5E2的嗅觉受体。他们之所以选择这种受体，是因为它不仅在嗅觉神经细胞中表达，也在其他非嗅觉器官如前列腺中表达，这表明其更易于在异源系统中表达。也就是说，更易获得足够的蛋白。这种受体的匹配分子也很容易获得。前期研究已经表明这个受体可以结合并响应水溶性的短链脂肪酸（short chain fatty acids， SCFAs）气味分子——丙酸。短链脂肪酸是肠道菌群产生的一类信号分子，容易挥发，有特殊的刺激性气味，并在许多疾病的发生、发展中起重要作用。此外，OR5E2在进化过程中较为保守，可能是因为它们识别了对许多物种的动物生存至关重要的气味，研究者推断这种嗅觉受体可能在进化上更多地受到稳定性的约束。简而言之，通过这些策略，研究者巧妙地规避了大多数嗅觉受体低表达水平，大多数挥发性气味剂的低溶解度和纯化嗅觉受体高度不稳定性的挑战。通过融合表达迷你G蛋白，以及结合Gβ1γ2 蛋白和纳米抗体Nb35等策略，研究者稳定了OR5E2和丙酸结合的一种激活状态，并利用冷冻电镜解析了其三维高分辨率结构（图6）。图6. 人类气味受体 OR51E2（绿色）的 3D 结构。紫色、红色和蓝色螺旋和缠结是与受体耦联的 G 蛋白亚基，橙色是用来稳定结构的纳米抗体。图源：Kristina Armitage/Quanta Magazine Sources: NIH/NIDCD ArtBalitskiy/iStock Alhontess/iStock在这个结构中，OR51E2受体将气味分子丙酸锁在一个很小的闭合结合口袋中。在这个小口袋中，丙酸通过两种类型的相互作用与 OR51E2结合：极性相互作用（氢键和离子键），以及非特异性的疏水相互作用。因此，OR51E2 结合气味分子的方式不同于昆虫气味门控离子通道，似乎选择性更强。许多嗅觉受体能够对各种化学性质不同的气味剂做出反应，而OR51E2似乎只与短链的脂肪酸结合。那么是什么因素决定了这种选择性呢？对此结构的进一步分析表明， OR51E2对短链脂肪酸的选择性源于封闭结合口袋的体积（31Å ），它可以容纳短链脂肪酸，例如乙酸和丙酸，但是会阻止更长的脂肪酸链结合。因此，研究人员认为结合口袋的体积是气味分子的重要选择性因素。作为第一个发表的人源嗅觉受体和气味分子配体结合的激活态结构，这是一个令人欣喜的研究成果，它让我们第一次直观地看到气味分子是如何与嗅觉受体结合的，尽管它在诸多方面并不完美，比如受体和G蛋白的耦联。配体与GPCR的结合通常会引起构象变化，从而使G蛋白耦联，进一步将信号传递给G蛋白。在生理条件下，哺乳动物嗅觉受体可以与两个高度同源的G蛋白Gαolf和Gαs结合。而在这个结构中，研究者并没有耦联Gαolf或Gαs，而是采用融合表达miniGαs，以及结合Gβ1γ2 和纳米抗体Nb35稳定了受体和G蛋白异三聚体的结构。尽管发现了一些嗅觉受体和G蛋白的相互作用，但这并不足以解释和体内真正的G蛋白Gαolf和Gαs的相互作用机制。2023年5月24日，山东大学基础医学院孙金鹏实验室在Nature杂志在线发表了一项工作，系统解析了小鼠痕量胺嗅觉受体TAAR9（mTAAR9）识别4种内源性胺类配体（苯乙胺，二甲基环己胺，尸胺，亚精胺）并与下游Gαs及Gαolf蛋白耦联的结构。痕量胺相关受体（trace amine-associated receptor， TAAR）是脊椎动物中进化保守的一类G蛋白偶联受体，可以感受纳摩尔浓度的痕量胺（trace amine）。痕量胺是由氨基酸脱羧形成的，对于在动物来说，它可作为感受一系列刺激的气味分子，如判断捕食者或猎物的存在、交配伴侣的接近和食物的变质，并根据气味引起种内或种间吸引或厌恶的反应。近年来，越来越多的研究表明人体内痕量胺与多种精神紊乱相关，TAAR也因此成为精神分裂症、抑郁症和药物成瘾等精神疾病潜在的治疗新靶点。图7. 不同配体结合的小鼠嗅觉受体mTAAR9与Gas及Gaolf蛋白三聚体复合物的结构。| 图源：Nature在这项研究中，研究人员发现嗅觉受体TAAR在N端和第二个胞外段之间形成了一对二硫键，这在其他已知结构的GPCR受体中从未发现过，而且这对二硫键对于mTAAR9识别配体及稳定受体激活态的胞外构象至关重要。单个TAAR嗅觉受体可以识别多种胺类气味分子，而同一种胺类气味分子也可以被多个嗅觉受体识别，这种相互作用的复杂特性是嗅觉感受胺类分子的重要基础。这项研究发现了mTAAR9识别胺类气味分子的通用结构基序以及识别不同胺气味分子的组合结构基序，为胺类气味分子识别提供了新的见解。值得注意的是，研究者还解析了mTAAR9受体与两种下游G蛋白Gαs和Gαolf耦联的分子结构。作为第一个实验确定的嗅觉受体和Gαolf的复合物结构，这为下游G蛋白耦联后哺乳动物嗅觉受体完全激活提供了重要的认识。未来的挑战在冷冻电镜的加持下，嗅觉受体结构解析工作已经初见端倪，更大的挑战也随之而来。以上结构揭示的只是一种激活态构象，但在生理状态下，嗅觉受体是高度动态的。随着人工智能在蛋白结构预测领域的高度发展，研究者也试图通过计算机模拟展示受体的动态变化以完善理论模型，但这并不能完全等同于真实生理状态下的结构变化。我们需要解析更多嗅觉受体不同时间动态下的结构，以及开发高分辨率的受体蛋白动态监测方法，来帮助我们打开完整的嗅觉感受的生物“黑匣子”。近年来，随着测序技术的不断发展，在更多的非嗅觉组织中也发现了嗅觉受体的表达，包括心脏、呼吸道、肾脏、肝脏、肺、皮肤、大脑等部位。这些嗅觉受体在非嗅觉组织中的表达既有普遍性，又有特异性。有研究表明鼻腔外表达的嗅觉受体在特定的组织中具有特定的生物学功能。一些研究发现，嗅觉受体的功能异常与神经系统疾病和肿瘤等疾病的发生和发展有关。解析这些受体在非嗅觉组织中的生理结构，为嗅觉受体结构研究提供了新的方向和挑战，这些嗅觉受体将来也有望成为重要的药物靶标。回到本文最开始的那个问题：我们的嗅觉系统为什么能感受并辨别如此复杂多样的气味？在科学上，目前我们还是不能完整回答这个问题，并且当我们对嗅觉受体结构的研究更多、理解更深的时候，这个问题似乎变得更为复杂了。嗅觉受体如何选择性地对空气中的气味分子做出反应，只是更大的气味难题的一部分，研究人员仍然面临更为复杂的挑战：了解大脑如何将受体传导的电化学信号转化为气味的感知。理解嗅觉感知的奥秘，我们还有很长的路要走。

探索嗅觉之谜的“实验狂人”庄寒异 　　“牛”的理由 　　80后的她，是上海最年轻的“东方学者”(上海高校特聘教授)、交大医学院最年轻的博导。她的研究就是两个字：“嗅觉”，这在国内外均是新兴领域。她在国际上首次报道了人类特异性嗅觉缺失的分子机制，此类“嗅觉”研究在军事反恐和农业领域的应用正受到学界关注。 　　“你知道老鼠遇到狐狸会发生什么?当闻到狐狸的尿味时，按照现在流行的说法，小鼠就‘瞬间石化了’。”说到自己的研究领域，庄寒异眼睛放光，一副欢乐表情。 　　这其实和她的最新研究成果相关：哺乳动物对硫醇类化合物的嗅觉感知机制是庄寒异的研究内容之一，她在国际上首次发现金属离子“辅助激活”嗅觉受体，验证了自上世纪70年代以来对嗅觉受体可能为金属蛋白的假说，此结果已申请国际专利。相比人类主要感觉中的视觉、听觉，嗅觉在国内外的研究都才起步，“80后”博导庄寒异和她的“气味实验室”就是少数探索者。 　　探索嗅觉之谜 　　庄寒异出生在上海，父母皆是医生，10岁那年随父母去美国。受家庭影响，她原本的理想是“寻找人类疾病的致病基因”，因此，当她获得生物和化学双学士学位后，直接申请了美国国立卫生研究院(NIH)的一年期助理研究员，参与寻找糖尿病的致病基因。 　　一年后，她申请到杜克大学遗传学和基因组学硕博连读的机会，没想到上课第一天就遇到一件奇事—— 　　教授拿出一个小试管在实验室里让大家闻，奇怪的是：有人闻得出气味，有人闻不出 在闻得出气味的人中，有人觉得臭，也有人觉得很香。庄寒异就觉得那像香水味，又像妈妈的味道，让人闻着舒服。 　　“实验室就七八个人，怎会有如此大的差异?”庄寒异被“嗅觉之谜”吸引住了。原本，人类的嗅觉缺失一般是因为神经变性疾病等多种因素引起的。而实验室的一幕属于特异性嗅觉缺失，即指一般意义上具有正常嗅觉功能的人，对某种特定分子嗅觉缺乏。教授拿来的气味名俗称“佛洛蒙”，在香水、化妆品等产业有所应用，民间认为这有“吸引异性”的作用，但其实在庄寒异的同事中已经证明人群中的喜好程度有极大差异。 　　就读研究生期间，庄寒异有个重要发现：这种嗅觉差异其实是嗅觉受体的基因差异。庄寒异和她的团队成功找到了针对雄烯酮(佛洛蒙)的人类嗅觉受体：“OR7D4”。 　　嗅觉受体类似于人体的“气味接收器”，人之所以能闻到气味，是因为有气味的物质“激活”了位于鼻子里嗅上皮中的嗅觉受体，嗅觉受体产生电信号，并把它传到大脑。人体约有400个基因“编译”不同的嗅觉受体，这占到人体总基因数的很大一部分。由于绝大多数气味是由多种气体分子组成，每种气体分子能“激活”相应的多个嗅觉受体，所以尽管嗅觉受体只有400多种，但是产生大量的组合后，人类就能辨识、记忆上万种不同的气味。 　　对“OR7D4”的发现，是在世界上首次发现人类特异性嗅觉缺失的分子机制，也是有史以来第一次将分子层面的嗅觉受体和人类嗅觉感官直接联系在一起。此结果发表在《自然》上，还受到该杂志“Making The Paper”专栏的特别介绍 同年，《基因组生物学》也发表了专门针对此文章的特别评论。包括路透社在内的媒体接连报道了这一发现。 　　“实验狂人” 　　国外专业期刊和大众媒体的报道，实际是国际社会对“嗅觉”研究认识度日益增高的佐证。而在国内，从事嗅觉研究的实验室还不多。2008年，当庄寒异拿到美国博士学位回到上海，旁人只觉惊怪：这个看起来清清爽爽的文静女孩，怎么喜欢和“臭味”打交道?庄寒异的实验室里，有世界各地的“气味”科学家给她寄来的各类气味：黄鼠狼的臭屁味儿、小鼠的尿味儿、还有“仁者见仁、智者见智”的佛洛蒙…… 　　科学兴趣使然，令她对以臭鸡蛋味著称的硫类气味有难以言状的亲切感。她品鉴这些“臭味”的方式，如同品鉴香水：取出气味试纸，在空中挥舞几下。由于怕挥发，闻的时间还不能太长，得马上放回塑胶袋，再投入冰箱里保存。 　　尽管是个鼻子过敏者，稍有不慎，就喷嚏不止，可庄寒异还总是萌生一些“炮制气味”的疯狂举动。在研究生阶段，她就萌生过研究蚕宝宝嗅觉机制的想法。她在宿舍里养了一大筐蚕宝宝，观察它们在蛾子阶段通过“佛洛蒙”相互吸引，直到蚕宝宝结成了100多个茧。计划未成，但还好是单人宿舍，不然上百个飞蛾在屋里飞来飞去，肯定会吓着室友。 　　她自言是“实验狂人”。“凡事都得自己动手做做看!”她说这是在文理学院养成的习惯，“四年所有考试只分‘通过’与‘不通过’，大部分时间就是动手做实验，观察科学现象。”由于对气味的兴趣，仅仅近3年，她的研究成果就颇为丰硕：发表SCI文章8篇，其中以第一作者和通讯作者身份发表4篇，总影响因子达到70。目前领衔五六个课题项目。 　　研究不会“退化” 　　2009年，庄寒异加盟交大医学院，一头扎进“气味实验室”。这是一个有趣的团队，尽管庄寒异是博士生导师，但她带领的4个博士生年龄分别比她小：4岁、3岁、2岁、1岁。这个年轻团队很快有了重要发现——不光在人类中，OR7D4的功能在各个灵长类物种中也大相径庭。他们比较黑猩猩、红猩猩、大猩猩、倭黑猩猩等对这种基因的反应强度，发现位于刚果、较原始的倭黑猩猩的OR7D4“活性最强”。这一发现发表在2009年的《美国科学院院报》上，并申请一项国际专利。美国知名科普网站“科学日报”还将此特异性嗅觉差异调侃为“找到了‘金刚’为什么无法吸引女主角的原因”。 　　其实，这一发现的意义还在于通过嗅觉受体观察人类的进化特点，即鼠类和一些灵长类动物所谓的低等哺乳动物的嗅觉比人类“灵敏”，从进化角度来说，人类在在嗅觉方面却有些退化。“这或许和沟通渠道有关，人类的情感沟通方式很多元，嗅觉只是很小的一部分，但对于一些低等动物，嗅觉是交换情感的主要方式，它可以用来交配、也可以用来躲避天敌。” 　　不仅在进化领域，近年来，嗅觉在医学人文关怀、农业以及反恐和军事方面的应用，正日益受到国外学界关注。比如在医学人文领域，这类研究有望提高嗅觉缺陷患者的生活质量，比如让那些因治疗损及嗅觉的患者恢复嗅觉 在农业领域，以雄烯酮为例，这可能是导致有人觉得猪肉有“异味”的原因之一——这种佛洛蒙主要用于异性吸引，种猪分泌较多，但个体对此气味接受程度差异极大 而在反恐领域，如果能从嗅觉受体的基因层面探测危险物品，显然探测灵敏度更高。 　　正是因为有实际应用价值，庄寒异的成果不仅能申请到世界专利，其中嗅觉受体的异源表达技术还能授权给国外公司，实现成果转化。“随着生活质量不断提高，人们对嗅觉的探索会越来越深入。”庄寒异说。