液体运输检测

p style=" text-align: left " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 液体活检的监管政策——“双通道”制 /strong /span /p p style=" text-indent: 2em " 从目前中国和美国液体活检的产品来看，液体活检总体来说还处在萌芽期，产品较少，市场尚未完全打开。主要的新产品都是在近年才公布，可以说未来还有很大的发展空间。那些已有获批产品的公司将有机会抢先占有市场，有利于未来的市场竞争。FDA批准有助于产品的市场推广，但并不是产品进入市场的唯一方式，也不是判断产品优劣的唯一标准。目前中国和美国的检测市场实行“双通道”的准入形式，除了FDA批准的产品，获得CLIA（国内是CFDA和卫计委）的产品一样可以进入市场。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201811/uepic/76ae12ad-07ef-4f6c-a658-4d672939a1f8.jpg" title=" 1.jpg" alt=" 1.jpg" / /p p style=" text-align: left " span style=" color: rgb(165, 165, 165) font-size: 14px " 部分用于液体活检的产品 /span /p p style=" text-align: left " span style=" color: rgb(165, 165, 165) font-size: 14px " 资料来源：宽华集团投研部整理 /span /p p style=" text-indent: 2em " 美国液体活检服务主要有两种提供形式：（1）经FDA审批的相关仪器和配套试剂盒；（2）经医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）认证的第三方实验室。同时，相关产品服务的宣传由联邦贸易委员会（FTC）监管，在广告中不得存在错误和虚假宣传的情况。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201811/uepic/c7ef1740-c3ad-4653-bbe9-9253d74cbb52.jpg" title=" 2.jpg" alt=" 2.jpg" / /p p span style=" color: rgb(165, 165, 165) font-size: 14px " 美国的液体活检监管体系 /span /p p span style=" color: rgb(165, 165, 165) font-size: 14px " 资料来源：银河证券 /span /p p style=" text-indent: 2em " FDA以《医疗器械修正案》为依据，监管对象为临床级产品，对液体活检相关仪器和配套试剂耗材进行审批。经过批准的仪器和试剂可以作为临床级产品商业化。CMS依据《临床实验室改进法案修正案》（CLIA），针对第三方实验室的自建项目，监管对象为实验室消费级和科研级应用，包括实验室人员知识水平、实验室质量控制、技术检查和能力验证等。第三方医学实验室是美国医疗体系中的重要组成部分，平均每年有近一半的临床样本在其中完成。目前美国有近80%的实验室通过了CLIA认证。获得CLIA认证说明该实验室实验操作的准确性、时效性和可靠性都已得到保证，临床第三方实验室即可根据市场需求开发实验室自建项目（LDT）。 /p p style=" text-indent: 2em " 我国对液体活检的监管认证体系与美国相似，CFDA的职能与FDA类似，依照《医疗器械监督管理条例》对仪器、试剂等进行监管。卫计委与CMS的职能相似，负责发放肿瘤诊断与治疗相关技术的临床试点单位牌照。但2015年7月2日，根据《国务院关于取消非行政许可审批事项的决定》，卫计委决定取消第三类医疗技术临床应用准入审批，之前发布的数十家肿瘤基因检测试点单位将不再独享特权。卫计委简政放权后，对液体活检等第三类医疗技术临床应用的监管由事前准入变为事后监管，责任主体改为由医疗机构对医疗技术临床应用进行管理。与美国监管体系相比，中国的监管体系不仅放宽了对临床试点单位的监管，并且缺少类似美国FTC的职能单位，因此国内产品存在虚假宣传的隐患。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201811/uepic/96eb0863-2717-415b-9406-86bd66316759.jpg" title=" 3.jpg" alt=" 3.jpg" / /p p span style=" color: rgb(165, 165, 165) font-size: 14px " 中国的液体活检监管体系 br/ /span /p p span style=" color: rgb(165, 165, 165) font-size: 14px " 资料来源：银河证券 /span /p p span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 液体活检的商业模式——目前多通过第三方医学实验室提供服务 /strong /span /p p style=" text-indent: 2em " 液体活检公司目前的商业模式主要是以第三方独立医学实验室向肿瘤患者提供个体化医疗相关检测技术服务，随着自主研发的体外诊断试剂陆续获得CFDA认证，公司商业模式将逐步扩展为个体化医疗检测技术服务和提供检测试剂盒产品相结合的商业模式。 /p p style=" text-indent: 2em " 产品和服务的商业化应用主要包括以下几个方面：独立或与第三方体检机构合作，面向健康体检人群，提供肿瘤早期筛查体检套餐检测服务；将医院作为客户和合作伙伴，为医院提供数据分析服务，或协助医院为病人提供癌症伴随诊疗及治疗疗效监测服务；面向科研机构或公司，提供标记物检测、基因测序、数据分析等服务。盈利手段主要以检测试剂盒的销售、提供检测服务和数据分析服务为主。成本主要在于商业推广、试剂盒的生产运输储存、服务中的各种试剂和耗材，仪器折旧以及人工成本。定价通常根据政策法规、市场情况、经营成本等因素综合考虑。 /p p style=" text-indent: 2em " 不同的商业模式，对企业的融资和营收有着不同的影响。液体活检公司目前主要集中于研发CTC和ctDNA，ctDNA公司在融资和营收方面的表现都要优于CTC公司。ctDNA厂商自2010年以来已经吸引了超过37亿美元投资，而CTC厂商则仅融资2.8亿美元。在营收方面，ctDNA厂商也同样占据了显著的优势。这主要源自商业模式的差异：大多数ctDNA厂商在它们自己的CLIA实验室，利用自己开发的方法进行测试，无需FDA的核准。此外，ctDNA的另一个优势是DNA相比活体细胞更容易存储和运输。相比之下，大部分CTC厂商则开发直接销售给终端用户的仪器设备及耗材。CTC分离应用的大部分仪器仍仅用于研究阶段，因为FDA在核准它们的临床应用前，仍需要更多的证据从患者的存活率来证明CTC分析的优势。 /p p span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 液体活检产业链——上下游区分不明显 /strong /span /p p style=" text-indent: 2em " 液体活检全产业链包括上游的仪器、检测试剂盒等耗材供应商和中下游的液体活检服务商。目前产业链上下游区分不明显，上游的制造商往往直接将检测技术和服务提供给医院、科研机构和患者个人，用于早期筛查、指导治疗方案、治疗监测或者复发监控。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201811/uepic/e639f566-a9fc-4fa0-9604-5081238327a9.jpg" title=" 4.jpg" alt=" 4.jpg" / /p p span style=" color: rgb(165, 165, 165) font-size: 14px " 液体活检全产业链 br/ /span /p p span style=" color: rgb(165, 165, 165) font-size: 14px " 资料来源：宽华集团投研部整理 /span /p p style=" text-indent: 2em " 产业链上游的仪器主要包括CTC分析仪、数字PCR仪、二代测序仪、外泌体捕获和分析仪等，试剂盒主要为CTC或ctDNA检测试剂盒，关键原材料是抗体和芯片。中下游的液体活检服务商主要提供ctDNA检测，较少公司提供CTC检测，很少公司提供外泌体检测。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201811/uepic/6c097ad3-27f9-4505-af2c-abf3367e8527.jpg" title=" 5.jpg" alt=" 5.jpg" / /p p span style=" color: rgb(165, 165, 165) font-size: 14px " 2017年液体活检市场的生态系统 /span /p p span style=" color: rgb(165, 165, 165) font-size: 14px " 资料来源：Yole development /span /p p style=" text-indent: 2em " 捕获技术和癌症基因组的认知能力将联合推动液体活检行业的发展，影响对癌症基因组认知能力的因素包括癌症基因组样本量、测序技术、以及基因组数据解读能力。ctDNA的检测方法主要有两种：第一种是以聚合酶链式反应（PCR）为核心技术的检测方法，大致原理为针对肿瘤基因突变位点设计引物，该引物不能与正常基因互补配对，从而在PCR过程中无法扩增正常基因；第二种是以高通量测序为核心技术的检测方法，对获取的血液样本进行高通量全基因组测序，从而获取血液中全部游离DNA的序列信息。然而，现有的ctDNA检测方法均严重依赖肿瘤基因组学知识，基于PCR的方法需要更加完备的肿瘤基因组学知识来设计癌症基因特异性引物，基于全基因组测序的方法更是需要充足的肿瘤基因组学知识储备以解读测序得到的信息。在肿瘤早期筛查市场，由于肿瘤早期ctDNA含量少，需要先富集目的序列再进行深度测序。对DNA进行深度测序并不存在技术难度，市面上有成熟的仪器和方法进行检测。通过ctDNA进行的癌症早期筛查瓶颈主要在于高效的靶向扩增和数据分析，其中最关键的是目的基因的靶向富集技术。血液中的CTC含量稀少，1ml血液中含有数十亿个细胞，其中仅包含1个CTC。因此，CTC检测技术中，细胞的捕获是当前面临的最大的技术瓶颈。捕获的活体CTC，可通过全基因组测序进一步丰富对癌症基因组的认知，以及通过药物敏感性分析、蛋白表达、免疫组化试验等分析加强对肿瘤细胞在蛋白组水平和代谢组水平的认知，对癌症分型、个性化用药、治疗监测以及耐药性分析具有重要的指导意义。 /p p span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 小结 /strong /span /p p style=" text-indent: 2em " 目前中国和美国的液体活检市场实行“双通道”的准入形式，除了FDA批准的产品，获得CLIA（国内是CFDA和卫计委）的产品一样可以进入市场。美国和中国大部分液体活检公司都是走CLIA或卫计委认证，而非FDA或CFDA认证。液体活检“双通道”的准入形式一方面决定公司目前的商业模式主要是以第三方独立医学实验室向肿瘤患者提供个体化医疗相关检测技术服务；另一方面决定产业链上下游区分不明显，上游的制造商往往直接将检测技术和服务提供给医院、科研机构和患者个人；此外，中下游液体活检服务商主要提供ctDNA检测，较少公司提供CTC检测，且ctDNA公司在融资和营收方面的表现都要优于CTC公司。 /p

在采矿工业中，有毒化学制品(如氰化物和硫酸)被广泛用于金属提取。无论这些化学制品何时发生意外泄漏，都会立即给环境带来严重的影响。传统的监控系统在及早检测少量泄漏方面显得非常吃力。有鉴于此，加拿大视频分析技术专家IntelliView最近开发出用于监控地上设施的DCAM™ 双摄像头分析解决方案。IntelliView利用FLIR A65热像仪，为金矿开采行业打造了一款根据温度和发射率差异发现表面液体泄漏的先进解决方案。金矿开采金矿开采行业采用一种称之为氰化的工艺，通过把金转化成水溶性物质从低品位矿石中提取金。矿石通常被大堆大堆地收集，然后被浸出液灌溉以溶解贵重金属。溶解液随后渗透矿堆，沥出目标矿物和其它矿物。然后，含有溶解矿物的浸出液被收集起来，并在工艺设备中进行处理以提取目标矿物。 提取之后，水、化学制品和沙子的混合物被抽回尾矿池提纯，然后被抽回浸轧机再次利用。通常，尾矿池位于远离矿山的位置。地上管道在矿山和尾矿池之间运输水溶性混合物。不幸地，由于春秋之交的温度变化，抑或是由于未预料到的事件，如管道损坏、地层移动、人为错误或故意破坏等，管道容易发生泄漏。液体泄漏检测“借助标准的泄漏检测技术，如压力传感器或大量计算，很难在早期就检测到少量泄漏，这主要是泄漏规模较小的缘故。标准方法的精确度一般为1%到5%，”IntelliView产品开发副总裁Shane Rogers表示。“然而，在采矿业中，管道通常以定期步行和/或乘车人工巡检的方式进行监控。毋庸置疑，这种运营方式代价高昂，更不必说这绝不可能是无懈可击的全天候控制过程。多年来，采矿工业极为关心泄漏和水资源管理对环境的影响，并且一直在积极寻求改进监控方法。” 考虑到这些需求，IntelliView开发出一种行之有效的、能在数秒钟之内检测和报警小规模地上液体泄漏、喷射和汇聚成池的方法。IntelliView的泄漏检测解决方案采用新一代称之为DCAM™ (双摄像头分析模块)的产品，一款将可见光相机和FLIR热像仪与内置专利型泄漏分析技术集于一体的紧凑型产品。IntelliView的DCAM™ (双摄像头分析模块)将可见光相机与FLIR热像仪相结合，且内置专利型泄漏分析软件。在视场内，DCAM可检测到数秒内发生的小至6升/分钟的泄漏。在视场内，DCAM可检测到数秒内发生的小至6升/分钟的泄漏。接下来，该软件会基于用户定义的泄漏参数自动分析事件，如果确定报警条件，会生成带图像和视频的报警通知以便即时验证。作为一款设计用于多个应用场景的系统，该泄漏分析软件能与安全监控分析软件相结合，用于监控场所和资产的入侵、闲荡、盗窃及其它相关事件。热成像提供早期预警“我们发现热成像是一种在极早阶段检测液体泄漏的有效方法，”Shane Rogers表示。“我们的DCAM解决方案着眼于管道中水/化学制品混合物与环境温度的温差。通常，两者之间的温差足以使检测有效。如若不然，热像仪也能根据发射率特性检测到泄漏。与运动检测功能协作，我们的视频分析技术能够进行高精度、非常智能的液体泄漏检测。”一辆部署在实地的IntelliView拖车：这款防风雨的自足式拖车配备多个DCAM™ 装置和绿色电源选项(燃料电池和太阳能电池板)。DCAM提供了一种行之有效的、能在数秒钟之内检测和报警小规模地上液体泄漏、喷射和汇聚成池的方法。“从操作的角度来看，热成像技术的运用具有一些明显的优势，”Shane Rogers继续道。“当然，检测温差使得泄漏检测非常准确，此外，相对而言，该技术不受雨、雪、雾的影响，而且夜晚使用时无需附加照明。”管理假报警IntelliView DCAM系统还配备一台可见光相机，用于视觉确认。当基于热信息的报警和泄漏分析软件的评估生成之后，操作员可以对事件的性质作出有理有据的推断，观察该事件是有效的还是无效的报警，然后决定需要采取哪些措施以防止进一步损坏或处理危机。得益于FLIR热像仪，DCAM系统能够提供极为精确的检测结果，而且假警报率极低。“正如在任意视频分析系统中一样，需要在准确检测与最大限度地减少假报警之间进行权衡，”Shane Rogers称。“尽管避免假报警几乎是不可能的，但是必须排除大量不需要的报警，不然检测系统将变得一无是处。我们发现，DCAM将可将光相机与FLIR热像仪相结合的做法非常有效，这样不但能提供精确的检测结果，而且假报警率极低。”FLIR A65紧凑型热像仪IntelliView决定将FLIR A65集成到DCAM系统中。FLIR A65是一款紧凑型红外热像仪，能生成640×512像素的高质量热图像，可显示小至50 mK的细微温差。该系列提供10个视场角选项，可更大程度地控制测量区域，并且能够在高至60°C的温度下操作。FLIR A65能生成640×512像素的高质量热图像，可显示小至50 mK的细微温差。“FLIR A65正是我们的DCAM解决方案需要的设备，”Shane Rogers称。“A65外形紧凑，易于集成，性价比高。其功能齐全，具有较高的分辨率，配备多种规格的镜头，能够识别绝对温度，为我们的分析算法提供关键信息。最后但同样重要的是，该热像仪的环境参数使其表现极为出色，即便在严酷的温度下。” IntelliView已使用FLIR技术多年，尤其是FLIR Tau热像仪机芯。但是直到最近，该公司才选择FLIR A65自动化热像仪。主要原因是该热像仪采用GigE Vision接口。GigE Vision是首个允许使用低成本标准电缆长距离、快速传输图像的标准。借助GigE Vision，来自不同厂商的硬件和软件能够通过千兆以太网连接无缝协作。无与伦比的图像质量“FLIR是热成像领域的领导者，”Shane Rogers如是说。“当然，这也是我们在DCAM解决方案中选择使用FLIR A65的其中一个原因。但是对我们更重要的是，FLIR使我们能够获取市场上独一无二的、拥有如此高质量细节的热图像，据我们所知，大多数热像仪制造商都无法做到这一点。图像上的每一像素都能提供准确的温度信息，而大多数热成像解决方案仅仅提供相对温度值。就这一点而论，FLIR毫无疑问地促进了我们向金矿开采行业提供能显著降低泄露事件风险的有效检测方案。

作为体外诊断的一个分支，液体活检是指一种非侵入式的血液测试，能监测肿瘤或转移灶释放到血液的循环肿瘤细胞(CTC)和循环肿瘤DNA(ctDNA)碎片，是检测肿瘤和癌症、辅助治疗的突破性技术，目前已逐步进入临床，国内最新进展是药监局批复格诺生物的肺癌CTC 试剂盒，带动行业进入应用。　　液体活检的优势在于能解决精准医疗的痛点，通过非侵入性取样降低活检危害，而且有效延长患者生存期，具有高性价比。液体活检技术主要包括CTC 和ctDNA，以及外泌体检测。　　下面让我们看一看关于液体活检的行业动态及研究进展。　　1.液体活检—治愈癌症的可靠保障　　近日，哈佛医学院丹娜法伯癌症研究院领导合作研究小组成功证实了一种简单液体活检技术作为临床工具识别特定病人的可行性。根据他们的报告，这种简单液体活检技术可快速且精准地探测导致非小细胞肺癌(NSCLC)的两种关键基因致病突变，进而帮助临床医生为病人制定针对上述两种突变的化疗药单，提高非小细胞肺癌的临床治疗水平。“我们认为血浆基因分型在临床测试中具有不可估量的应用潜力，这种癌症常规基因印记的快速与无创筛查可以避免对传统侵入性的活组织检查的挑战。”文章的第一作者，丹娜法伯/布列根女性医院肺癌专家Geoffrey Oxnard博士说。(原文：Prospective Validation of Rapid Plasma Genotyping for the Detection of EGFR and KRAS Mutations in Advanced Lung Cancer)　　2.Nature子刊：液体活检技术的新进步　　循环肿瘤DNA(ctDNA)的高通量测序有望实现个性化的癌症治疗。不过，血液中的游离DNA(cfDNA)有限，限制了分析灵敏度。为此，斯坦福大学的研究人员近日开发出一种错误校正方法，能够检测到频率低至0.004%的突变等位基因。在3月28日发表的《Nature Biotechnology》上，研究人员介绍了这种称为集成数字错误抑制(IDES)的方法。它是基于斯坦福团队之前开发的一种ctDNA检测技术，名为CAPP-seq，目前已被罗氏收购。(原文：Integrated digital error suppression for improved detection of circulating tumor DNA)　　3.Natera发布早期癌症筛查液体活检技术数据　　Natera公司3月7日发布了初步研究数据，证明它的液体活检技术可以检测到早期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的血液样本中普遍存在的、异质性的肿瘤突变。该公司目前正在英国大型非随机临床试验中测试其技术。Natera公司最初开发这项技术是为了非侵入性产前检测实验的应用，该技术融合了大规模多重PCR-新一代测序(mmPCR-NGS)技术，但公司已经为适应肿瘤检测调整该系统，以作为近期跻身早期癌症检测体系的一部分。　　4.液体活检中的外泌体，你知道多少?　　外泌体是一种存在于细胞外的多囊泡体，可通过细胞内吞泡膜向内凹陷形成多泡内涵体，内涵体与细胞膜融合后释放其中的小囊泡。外泌体的直径为40-110 nm，包含RNA、蛋白质、microRNA、DNA片段等多种成分，在血液、唾液、尿液、脑脊液和母乳等多种体液中均有分布。外泌体：① 外泌体介导肿瘤细胞的增生和干性形成 ② 外泌体介导肿瘤微环境中血管的形成 ③ 外泌体介导肿瘤细胞的免疫耐受 ④ 外泌体介导肿瘤细胞的化疗抵抗 ⑤ 外泌体组分中的miRNA在肿瘤中有重要应用。　　5.Cell：新型血检技术或可扩大液体活检的范围　　发表在Cell上的一篇报道中，华盛顿大学的科学家就表示他们开发了一种新方法可以克服当前液体活检技术的局限性，从而就以帮助鉴别出哪些类型的细胞可以产生游离DNA 这种方法可以扩大液体活检的检测范围，其依赖于对个体机体中游离DNA的片段谱系进行分析，同时将这种谱系信息同细胞多种死亡生理条件进行对比。研究者Shendure说道，我们的研究表明，通过观察游离DNA的片段谱或许就可以帮助鉴别出产生游离DNA的特殊组织，而这种方法替代了直接寻找DNA特殊突变的方法。　　6.国内肿瘤液体活检公司统计大曝光　　2015年，很多人都把这一年看作是测序行业的元年，其实是测序从实验室逐步走向临床的转型之年，在国家卫计委的一系列政策利好的条件下，很多NGS公司真的以火箭般的速度冒出来，大家都还看不明白测序到底该怎么玩的时候，为啥大家伙都磨拳霍霍的!目前我们统计的数据来看：有47家公司在做肿瘤液体活检。如下图：　　7.卢煜明：癌症液体活检未来市场400亿美元　　未来，癌症检验或许不再需要手术活检或穿刺活检了，一种名为液体活检的新血液检测方法正在改变癌症的诊断和治疗，这项技术，被麻省理工科技杂志评为2015年十大突破之一。开发液体活检技术的香港中文大学教授卢煜明接受《第一财经日报》记者采访时表示，即使判断这个市场未来有400亿美元的潜力也毫不夸张，“人的体内有2.5万个基因，很多癌症都会出现突变，对基因的了解便是这个市场未来的发展潜力”。　　8.CFDA批准首个肺癌循环肿瘤细胞检测——靶向PCR CTC检测技术正式应用于临床!　　据悉，2016年01月11日，国家食品药品监督管理总局批准了格诺思博生物科技有限公司自主研发的首个肺癌循环肿瘤细胞检测--叶酸受体阳性CTC检测试剂盒。该试剂盒采用了国内原创的靶向PCR CTC检测技术，显着提高了CTC检测的敏感性。CFDA批准的临床用途包括对尚未确诊的肺癌疑似患者进行辅助诊断 监测手术或含铂类化学药物治疗的非小细胞肺癌患者的疾病进程或治疗效果。该产品在CT检查出现肺结节且不确定是否为肺部肿瘤时，采用该检测作为CT检查的一种补充手段，辅助诊疗专家进行判定。(注册证编号：国械注准20163400061)　　9.循环DNA也能诊断糖尿病和脑损伤　　循环DNA分析已经成为胎儿基因诊断的工具，也被作为癌症诊断的重要手段，目前有学者开始用这种血液分子特征进行更多疾病诊断的策略。耶路撒冷希伯来大学发育生物学家Yuval Dor认为，这种方法被认为是非侵入性细胞死亡分析方法，这是一个非常令人着迷的研究领域，因为潜在的应用前景十分诱人。Dor的小组近期报道了利用这种方法探测死亡细胞来源，这些细胞可以是胰腺癌，可以是一型糖尿病的胰岛素分泌细胞，也可以是多发性硬化的死亡少突胶质细胞和脑损伤的神经组织细胞。另外两个小组也报道了在癌症方面的初步结果。　　液体活检固然潜力巨大，但未来要实现爆发，这项技术目前还面临着一些问题，首先是价格。不过，未来要将费用真正降下来，还是需要测序技术的进步。