原料药中元素分析、催化剂残渣、盐类原料药、杂质检测方案(能散型XRF)

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ApplicationNo.X278 http：//www.shimadzu.com.cn用户服务热线电话： 800-810-0439第一版发行日：2020年11月 ApplicationNews 岛津能量色散型×射线荧光分析仪 EDX-7000 使用 EDX进行原料药开发过程中的元素分析-催化剂残渣、盐类原料药、杂质- No.X278 中尾隆美、守屋宏一 对用户的好处 无需进行化学预处理，并且使用0.1g的微量试样，就可以完成原料药的测量。 ICP-MS 分析样品前处理过程难以处理的 Os， EDX也可以轻松完成。 1台EDX可以用于催化剂残渣、盐类原料药、杂质等各种用途。 前言 在原料药的开发和制造工序中，出于各种目的，需要进行元素分析。在开发阶段，要求对ICHQ3D"及日本药典”中规定的元素、盐类原料药的目标元素等进行简便、快速的分析。另外，在接收和发货时，也有检查制造工序中混入杂质的分析需求。 EDX装置启动速度快，只要将试样以粉末状态装入专用容器中，谁都可以轻松地进行分析。试样数量少，并且可以获得充分的灵敏度，因此，即使是使用贵重原料药的情况下，也是适用于原料药开发的分析方法。 作为开发阶段的分析示例，介绍催化剂残渣、盐类原料药、杂质分析的案例。确认催化剂残渣时，可以使用0.1g的试样量完成 Ir、PtRuRh、Pd 及 Os 的定量。在盐类原料药分析中，考虑到需要确认反荷离子，因此对 CI，Br，及S进行了定量。在杂质分析中，使用 EDX 和 FTIR 的综合分析软件 EDXIR-AnalysisTM 对制造工序中可能混入的杂质进行了分析。 1.催化剂残渣 元素 依据 ICHQ3D导则的要求，对下列在药品中主动添加的元素(class 2B) 需要检测，这些元素采用工作曲线法分析。 77lr，78Pt， 44Ru， 45Rh，46Pd， 76Os 试样 使用了如下两种市售原料药粉末和纤维素。考虑到Os与原料药发生反应的可能性，使用了与原料药成分类类的纤维素。 ①盐酸贝那普利》 ②卡托普利’ ③纤维素粉 |标准样品 使用如下两种市售试剂制备了6个水平的试样溶液，表1所示为浓度。 (A) USP-TXM4(SPEX公司)： Ir，Pt，Ru，Rh，Pd (B) Os1000(饿标准原液)(关东化学)： Os 表1标准曲线试样浓度 .ug/gJ 超纯水 STD1 STD2 STD3 STD4 STD5 Ir， Pt， Ru， Rh， Pd 0 5 10 20 50 100 Os 0 5 10 20 50 100 验证试样制备 验证试样是在试样①、②中添加标准曲线试剂(A)，在试样③中添励标准曲线试试(B)进行均匀混合制备的。浓度准备了如下三种。10，5，0(未添加)[ug/g] 样品预处理 在装有聚丙烯薄膜的试样容器中装入如下所示的固定量，直接进行测量。试样如图1所示。 标准曲线试样：8mL 验证正样：2.0g(可视为 Bulk 厚度的足够量) 0.5，0.3，0.1g(少量) 验证试样2.0g 标准曲线试样 图1试样 标准曲线 图2为标准曲线。 6种元素的相关系数R均为0.999以上，线性良好。 图2标准曲线、相关系数R Os的分析线OsLa谱图如图3所示。即使是0.1g的少量试样，也能清晰地检测出战峰。 (其他5种元素省略3) 图30s分析线谱图：验证试样0.1g 测量结果 采用标准曲线法验证试样的定量分析结果如表2、表3所示。 定量值是单纯3次反复试验的平均值。 (1)验证试样2.0g(具有足够的量时) 6种元素相对于添加浓度的最大误差为8%左右。 (2)验证试样0.1，0.3，0.5g(少量时) 6种元素采用2.0g试样时的数值基本相同。 分析 表2验证试样的定量分析结果(1)①Benazepril Hydrochloride ② Captopril Lpg/gl 浓度 10 5 元素 lr Pt Ru Rh Pd Ir Pt Ru Rh Pd Ir Pt Ru Rh Pd ①盐酸贝那普利 2.0g 10.2 10.2 10.3 10.0 10.7 4.8 4.9 5.1 5.3 5.3 <0.5 <0.4 <0.4 <0.7 <0.7 0.5g 10.2 10.2 10.3 10.0 10.6 4.9 4.8 5.3 5.3 5.1 <0.4 <0.4 <0.5 <0.7 <0.9 0.3 g 10.5 10.7 10.3 10.0 10.8 5.0 4.9 5.4 5.4 4.9 <0.4 <0.4 <0.5 <0.7 <0.9 0.1 g 11.0 10.9 10.3 10.0 10.6 5.0 5.0 5.3 5.2 4.8 <0.3 <0.3 <0.6 <0.8 <1.1 ②卡托普利 2.0 g 9.3 9.2 10.0 10.1 10.4 4.4 4.5 5.2 5.4 5.2 <0.6 <0.6 <0.4 <0.7 <0.7 0.5g 9.3 9.5 9.9 10.0 10.4 4.4 4.6 5.3 5.4 5.1 <0.5 <0.4 <0.5 <0.7 <0.9 0.3g 9.5 9.4 9.9 9.9 10.2 4.4 4.5 5.2 5.5 5.1 <0.5 <0.4 <0.5 <0.7 <0.9 0.1 g 9.6 9.5 9.9 9.8 10.1 4.5 4.6 5.3 5.2 4.8 <0.4 <0.4 <0.6 <0.7 <1.2 元素 Os 浓度 10 5 0 ③纤维素粉 2.0g 10.4 5.0 <0.4 0.5g 9.9 4.9 <0.3 0.3g 9.8 4.9 <0.3 0.1g 9.8 4.9 <0.3 测量条件(催化剂残渣) 装置 ： EDX-7000、转台组件 元素 ： Ir， Pt， Ru， Rh， Pd， Os 分析组 ： 定量 检测器 ： SDD ×射线管 ： Rh靶 管电压-管电流： 50 [kV]- Auto [uA] 准直器 10[mm] 1次滤波器 #1[Ru ， Rh ， Pd]， #2 [BG]， #4 [Ir ， Pt ， Os] 氛围 空气 积分时间 1800[秒]×3Ch(#1，#2，#4) 死时间 ： 最大30[%] 2.盐类原料药 元素 通过对构成盐类原料药反荷离子的元素进行定量，可以确认分子数。使用 FP 法对具有代表性的反荷离子的构成元素 CI，Br 及S进行了定量。 元素 13Al-92U16S，17CI，35Br：关注元素 试样 对如下6种市售原料药粉末进行了分析。Br和S使用了游离体原料药或在游离体中含有上述元素的盐类原料药。 ①盐酸贝那普利 ②二盐酸西替利嗪 ③盐酸普萘洛尔 ④1-(4-氯苯基磺酰基)-3-丙基脲 ⑤盐酸溴己新 ⑥ 萘啶酸 样品预处理 试样放置 试样观察照片 图4试样 测量结果 采用 FP法的定量分析结果以及试样的分子式、分子量、含量理论值如表4所示。 Cl，Br，S 相对于理论值的误差均为±1%左右。 定性分析结果的谱图如图5所示。 分析 确认反荷离子一般使用离子色谱法，而EDX作为简便确认方法是有效的。 装置 EDX-7000 元素 Na-U 分析组 定性定量 检测器 SDD X射线管 Rh 靶 管电压 15 [kV] (Al-Sc)， 50 [kV] (Ti-U， Br) 管电流 Auto [uA] 准直器 5[mmp] 1次过滤器、通道 Non[AI-U]，#2[S-K] 氛围 空气 积分时间 100[秒]×4Ch 死时间 最大30[%] 在铺有聚丙烯薄膜的试样容器中加入试样0.2g进行测量。试样放置及试样观察照片如图4所示。 表4定量分析结果与试样的分子式、分子量、含量理论值 [wt%] 编号 试样 结构式 分子量 理论值 定量值 17CI含量 16S含量 35Br含量 平衡 (成分式) ① Benazepril Hydrochloride C24H28N2O5·HCI 460.95 理论值 定量值 7.69 7.51 - G4H29N205 92.49 ② Cetirizine Dihydrochloride C21H25CIN2O3·2HCI 461.81 理论值 定量值 23.03 23.00 — 0.002 G1H27N203 77.00 Propranolol Hydrochloride C16H21NO2·HCI 295.80 理论值 定量值 11.99 12.90 - 一 G6H22NO2 87.10 ④ 1-(4-Chlorophenylsulfonyl)-3-propylurea C10H13CIN2O3S 276.74 理论值 定量值 12.81 12.35 11.59 11.58 0.004 GoH13N203 76.07 ⑤ Bromhexine Hydrochloride C14H20Br2N2·HCI 412.59 理论值定量值 8.59 8.86 — 38.7338.81 G4H21N2 52.33 Nalidixic Acid (Blank) C12H12N2O3 232.24 理论值 定量值 0 0.015 G2H12N203 99.99 3.杂质分析 在制造工序中，原料药的接收检查等过程需要进行杂质分析。如果杂质的大小为数十 um 以上，则可以进行测量，擅长金属、玻璃材料等的无机材料分析。 |试样 杂质A，B 2点 1元素 Na~92U |样品预处理 使用聚丙烯薄膜夹取试样进行测量。 1测量结果 采用 FP法的定量分析结果、谱图如图6所示。主成分是Fe，Cr， Ni， 因此推测为不锈钢类。 图6杂质A，B的FP定性定量分析结果 综合分析 使用综合分析软件“EDXIR-Analysis” 进行 EDX单独分析的结果如图7所示。命中列表第1位分别如下。 A： SUH309(耐热钢) B： SUH310(耐热钢) 在内部库中除不锈钢之外，还录入了上述的耐热钢。 金属等的无机杂质使用 EDX单独分析，与有机类的复合材料结合 FTIR分析数据进行分析和鉴定。请参见如下的 EDXIR-Analysis分析例的 Application News. ·X261食品制造工序的杂质分析- EDX 与 FTIR 的应用一 ·A522A 使用 EDX-FTIR综合分析软件 EDXIR-Analysis 进行杂质分析。A535杂质库的应用 ·A567 使用小型 FTIR 与 EDX进行杂质综合分析 杂质A 排序 一致性 ID 试样名 注释 1 0.9971 0016 金属杂质016_SUH309(耐热钢) SUH309(耐热钢)主要元素： Fe，Cr；Ni，Mn，Mo颜色：银形状：板状硬度：硬金属光泽：有 2 0.9779 0456 杂质456不锈钢_2 不锈钢_2材质：金属主要元素： Fe，Cr，Ni，Mo，Mn颜色：银形状：碎片硬度：硬金 3 0.9779 0457 杂质457不锈钢_2_D 不锈钢_2材质：金属主要元素：Fe，Cr，Ni，Mo，Mn 颜色：银形状：碎片硬度：硬金 4 0.9717 0003 金属杂质003_SUS316 不锈钢_2材质：金属主要元素：Fe，Cr，Ni，Mo，Mn 颜色：银形状：碎片硬度：硬金 5 0.9716 0454 杂质454不锈钢_1 不锈钢_1材质：金属主要元素： Fe，Cr，Ni，Mo，Mn颜色：银形状：金属硬度：硬金属光泽：有测量 方法： 杂质B 排序 一致性 ID 试样名 注释 1 0.9968 0017 金属杂质017_SUH310(耐热钢) SUH310(耐热钢)主要元素： Fe，Cr；Ni，Mn，Mo颜色：银形状：板状硬度：硬金属光泽：有 2 0.9523 0016 金属杂质016_SUH309(耐热钢) SUH309(耐热钢)主要元素： Fe，Cr；Ni，Mn，Mo 颜色：银形状：板状硬度：硬金属光泽：有 3 0.9422 0456 杂质456不锈钢_2 不锈钢_2材质：金属主要元素： Fe，Cr，Ni，Mo，Mn颜色：银形状：碎片硬度：硬金 4 0.9422 0457 杂质45_不锈钢_2_D 不锈钢_2材质：金属主要元素： Fe，Cr，Ni，Mo，Mn颜色：银形状：碎片硬度：硬金 5 0.9307 0001 金属杂质001_SUS303 SUS303 主要元素： Fe，Cr，Ni颜色：银形状：板状硬度：硬金属光泽：有 图7 EDXIR-Analysis 的 EDX单独解析结果测量条件(杂质分析) 装置 ： EDX-7000 元素 ： Na-U 分析组 ： 定性定量 检测器 ： SDD X射线管 ： Rh靶 管电压 ： 15[kV] (AI-Sc)， 50 [kV] (Ti-U) 管电流 ： Auto [uA] 准直器 ： 1 [mmd] 1次过滤器、通道 ： Non [AI-U]， #2[S-K] 氛围 ： 真空 积分时间 100[秒]×2Ch 死时间 最大30[%] 总结 证实在原料药开发过程中，使用 EDX进行元素分析是有效的。现将上述特点总结如下： 1.简便性 无需进行化学预处理，只将原料药装入试样容器中即可进行测量。 2.安全性 使用 ICP-MS 等仪器分析Os时，预处理过程中可能会产生具有很大毒性和挥发性的四氧化化。而 EDX不需要进行预处理，因此无需这些担心。 3.方便性 使用1台装置就可以用于催化剂残渣、盐类原料药、杂质等的各种用途。 参考文献： 1)关于药品元素杂质不纯物导则 (药食审査0930第4号厚生劳动省医药食品局审查管理课长通知) 2)日本药典第17修正版第二增补版 岛津应用云 (厚生劳动省告示第49号) 3) Application News No.X271 使用 EDX 进行原料药的 ICHQ3D 元素杂质分析 EDXIR-Analysis 是岛津制作所株式会社在日本及 其他国家的商标。 ( 免责声明： ) 岛津企业管理(中国)有限公司岛津(香港)有限公司 在原料药的开发和制造工序中，出于各种目的，需要进行元素分析。在开发阶段，要求对ICHQ3D1)及日本药典2)中规定的元素、盐类原料药的目标元素等进行简便、快速的分析。另外，在接收和发货时，也有检查制造工序中混入杂质的分析需求。EDX装置启动速度快，只要将试样以粉末状态装入专用容器中，谁都可以轻松地进行分析。试样数量少，并且可以获得充分的灵敏度，因此，即使是使用贵重原料药的情况下，也是适用于原料药开发的分析方法。