【分享】药物个体差异的计算机模拟 (Modeling of Interindividual Variability)

药物吸收的个体差异(Interindividual Variability in Drug Absorption)

药物在胃肠道的吸收受到多种因素的影响：药物的理化性质(如水溶性和通透性)，生理因素(如胃排空gastric emptying，肠道通过时间intestinal transit time，pH值)，药物的剂型，食物，药物相互作用，胃肠道疾病等。以上这些因素的个体差异都会导致药物吸收的个体差异。例如，Yu等人(ref1)对400多人的小肠通过时间进行分析，发现平均值为190分钟，最小值大约为50分钟，而最大值将近600分钟。

药物分布的个体差异(Interindividual Variability in Drug Distribution)

药物的分布受到多种因素的影响：药物的理化性质(如水溶性和脂溶性)、组织血流速率、生理性屏障、药物的脂溶性、药物与血浆蛋白结合等。如生理药动学模型所示，个体之间的各个组织的大小、组织的成分、组织血流速率、血浆蛋白浓度会有所不同，导致药物分布的个体差异。

药物代谢的个体差异(Interindividual Variability in Drug Metabolism)

药物的代谢受到机体内酶的组成和含量、代谢器官的血流速率、血浆蛋白结合率等因素的影响，其中酶的组成、含量和多态性是导致药物个体差异的最重要因素。药物代谢中图2所示为人体肝内酶的平均组成，个体之间酶的组成和含量会有差别，导致药物代谢的个体差异。此外，酶的多态性也是导致药物代谢的个体差异的一个重要因素。以CYP2D6为例，7%的北高加索人的CYP2D6没有代谢功能，这些人即所谓的慢代谢型(poor metabolizers)；还有大约7%的北高加索人的CYP2D6有重复表达，这些人被称为超快代谢型(untra-extensive metabolizers)；剩下的86%的北高加索人为快代谢型(extensive metabolizers)。同一剂量的药物（由CYP2D6代谢，其代谢物没有药效）可能在超快代谢型没有药效，而在慢代谢型产生毒性。如果代谢物比该药物的药效更强，如可待因代谢成药效更强的吗啡，就会产生于前一种情况相反的结果，即可能在慢代谢型没有药效，而在超快代谢型产生毒性。

药物排泄的个体差异(Interindividual Variability in Drug Excretion)

肾脏排泄受到肾功能、血浆结合率、尿液pH值等因素的影响。肾功能(renal function)可用肌酐清除率作为定量指标。肌酐(creatinine)在体内的清除过程主要在肾脏进行，且近曲小管和远曲小管基本不对它吸收和分泌，所以肌酐的清除率就等于肾小球滤过率（glomerular filtration rate, GFR）。通过对个体和正常人（约为125 ml/min）的肾小球滤过率的比较可以得到该个体的肾功能。至于胆汁排泄的个体差异，因为胆汁排泄涉及到载体和主动运输，而我们对这些方面的了解还不是很够。