【分享】GMP客户审计：是难关，也是煅炼

　国内厂商接受审计注意事项



　　原料药供应商GMP审计，就是将原料药供应商纳入本制药公司生产质量管理的范畴，作为本公司质量管理体系的一个延伸，将其作为一个子系统来进行有效监督管理，从而确保其供应的原料药质量以及生产过程的GMP符合性，并通过对供应商的质量体系进行审计评估，确认该原料药供应商的可靠性，以及整个生产过程和质量管理是否正常、是否具备稳定地供应符合质量要求的原料药的能力。



　　FDA以及EDQM进行现场检查的时候，都涵盖GMP六大体系：质量管理系统 （Quality Management System）、设备设施（Equipment and Facilities）、物料管理（Material Control）、生产管理（Production）、包装和标签系统（Packaging and Labeling）以及实验室管理（Laboratory Controls）。客户GMP审计也离不开这六大系统。从早几年客户检查的情况来看，我国原料药生产厂商在这六大体系中普遍存在以下问题：



　　一是设备设施。药品生产的质量管理涉及硬件和软件。设备设施就属于硬件的一部分。一个原料药生产厂商如果拥有良好的、先进的设备设施，无疑会对GMP的符合性保证和产品的质量提高具有很大的作用。但我们国家一些厂商对硬件的重视程度不够，为了节约投入和成本，使用的设备和设施相对落后，而且后期的维护保养不到位。从大的方面讲，存在设备设计能力不符合实际生产能力要求、设备内表面直接接触药品的材质不符合要求等问题；从小的方面讲，存在设备现场管理不到位，生产后清场不彻底以及清洗不完全等问题。



　　有的原料药生产由于工艺控制和质量保证的要求，需要配备注射用水和纯化水系统。有的厂商为了节约这些辅助设施的投入成本，使用了不符合要求的管道材质，用一些资质不够的小安装队伍来安装水系统，管道与管道直接的焊接不符合要求，甚至在水系统循环管路上不使用卫生级隔膜阀，整个水循环回路存在死角等问题。而有些原料药的某些生产步骤（如精烘包）需要在洁净室内完成，往往存在洁净区压差和温湿度控制不在合格范围内等等。

　二是物料管理。生产的过程简单讲就是把几种物料经过一定的工艺变成所需要的产品的一个过程，因此物料管理在整个GMP系统中占有很重要的位置。不少厂商存在对物料供应商管理和控制没有纳入自己的质量体系中，导致原料的质量失控，比如没有对关键物料供应商进行审计和评估。出现了物料到厂后入库验收和台账管理不清晰，取样方法不当造成交叉污染，物料堆放不规范，仓库没有温湿度控制措施以及车间物料使用记录不详细等诸多问题，往往导致出现偏差时无法追溯调查。



　　三是生产管理。药品首先是通过已定的工艺生产出来的，整个生产过程只有通过批生产记录（BPR）才能体现出来。很多原料药生产企业首先对生产工艺没有进行良好的验证，没有足够的证据证明目前的工艺能否持续生产出符合规定质量的产品；其次，还存在验证后的稳定性研究执行不充分，员工在填写批记录时填写不及时或超前记录和事后修改，有的企业生产后设备清洗和生产场所清场没有按SOP执行以及执行不彻底等问题。



　　四是质量管理系统。质量管理系统贯穿于整个生产过程，从物料采购、生产控制、质量检验到药品销售无不与GMP息息相关。国内厂商普遍存在人员配备不充分、人员职责没有确定、员工培训不到位（特别是换岗后的培训往往疏忽了）、设备设施没有经过确认、工艺没有经过充分验证、变更和偏差没有实实在在地根据SOP的规定执行、年度产品质量审计不够全面等普遍性问题。



　　由于我国原料药生产商在GMP管理上目前还存在一定的问题，与国际上特别是美国和欧盟一些国家存在不小的差距，我们更应该抓住机会，多与先进的国外企业交流，不断改进。而接受客户审计，也正是很好的一个学习途径。

　如何正确看待客户GMP审计



　　随着对药品质量监管的力度不断加大和法规的不断完善，制剂生产厂商的压力也在不断增加，因此，如何保证药品质量和生产符合GMP规范是制药厂商必须面对的一个话题。随着我国原料药生产企业和国外制剂厂家的合作的发展，国外客户对原料药供应商的质量监督只会是越来越严格，因此，如何合理地处理和正确地看待客户的现场GMP审计将对原料药出口企业起着关键的作用。



　　从目前我国原料药生产现状来看，客户审计或多或少会影响正常生产，这是一个不争的也是需要改进的事实，特别是对那些出口产品种类多、客户群庞大的原料药生产商，每年要接受的客户审计少则20次，多则超过40次。为了接待客户审计，需要投入大量的人力、物力和时间的成本，因为审计不单单是专家来现场检查的1～3天，还有客户审计后续的整改措施的执行。特别是遇到一些要求非常严格的专家，对后续整改措施的采取更需要付出巨大的精力和财力来完成。这在一定程度上会对原料药生产企业的实际生产带来一定的影响。



　　但是，GMP本身就是一个不断持续改进的一个体系，应该看到，每次客户派专家过来审计，由于他们在GMP管理的道路上走得比我们早，接受的GMP理念比我们更先进，因此他们提出的建议也好、所谓的缺陷项也好，对我们国家原料药生产企业的质量管理体系的提高是有极大帮助的。我们国家不少原料药生产厂商的GMP体系也正是在不断和国外一些著名制药厂商的合作和帮助下得到提高的。





　　总之，面对目前巨大的市场机会和激烈的竞争现实，我国原料药出口企业必须继续完善自身的质量管理保证体系，遵循“质量是生产出来的”的理念，时刻关注最新的GMP法规动态，及时更新和改进GMP体系，认真地总结客户在质量审计过程提出的意见，不断地自我完善，这样，不仅能够从根本上保证企业所生产出来的原料药的质量，成为稳定可靠的原料药供应商，还能增强企业在国际原料药市场上的竞争力，改变现有国外药监机构和制药厂商对我国制药厂商的成见，使我国原料药在国际制药舞台上向更高的地位迈步。

现在的审计无处不在。但好象审计完所起的作用有限。