省部重点实验室
第1楼2012/05/08
批次间冲洗和再次灭菌
第三类重复使用过滤器(批次间冲洗和再次灭菌)可以将基于时间的细菌穿透风险限制在一个单批次操作时段之外,并且有效控制生物膜的形成。每次重复使用后和再次灭菌前,如果过滤器没有得到充分冲洗的话,灭菌过程将降解被截留的细菌,留下可析出的数量级增长的细菌内毒素和其他细胞副产物,从而污染随后批次产品。这种重复使用在再次灭菌的过程中对过滤器也施加了额外的物理压力。大多数除菌级过滤器都经过厂商在不破坏完整性或者细菌截留能力的前提下耐受数次高压灭菌或者原位蒸汽灭菌的测试确认。然而,过滤器厂商确认的通常是水润湿的未使用的滤芯,经过多次实验室蒸汽灭菌循环,然后进行检测。尽管这些测试表明了过滤器的耐受性,但不需要模拟在进行蒸汽灭菌之前,残留产品或者清洗剂没有充分洗脱时可能产生的额外的过滤器化学降解。这些测试也没有考虑典型的终端用户过滤器灭菌过程,与过滤器厂商为支持产品说明而进行的受控的实验室操作相比,其对过滤器可能产生更多的影响。
批次间冲洗、清洁和再次灭菌
第四类重复使用过滤器(结合使用批次间冲洗、清洁和再次灭菌)在冲洗和清洁的过程中进一步减少了交叉污染和截留的细菌副产物析出的风险。尽管污染的风险减少了,但是这类过滤器所面临的潜在压力和定期完整性试验不能检测到的过滤器破损的风险更大了。在这种重复使用中除了用合适的溶剂冲洗出工艺流体外,为了溶解或者降解所截留的污染物,还会使用强烈的清洗剂。此情况下除了批工艺物料还必须考察滤膜和其他组件材质与清洗剂及方法、累计接触时间等的相容性。由于冲洗不充分而在清洁之后、再次灭菌之前附着于过滤器上的残留产品或者清洗剂在再次灭菌过程更高温度条件下更具破坏性。该文后续的案例研究中运用实例讨论了这种条件下的潜在影响。
间歇使用
由于不同批次间烘干滤膜,故第五类重复使用情形下过滤器会面临一种不同形式的压力。在反复的烘干中,一些滤膜可能会被破坏,通常在使用热气炉烘干时。过滤器中残留的污染物、清洁溶剂或者残渣在烘干的过程中可能会浓缩,进而对滤膜产生更多的化学腐蚀,使滤膜发生常规的完整性检测不能检测到的功能降低。在终端用户考虑重复使用过滤器来降低过滤成本的各种情况下,必须就全部工艺和重复使用条件对过滤器性能和析出物进行适当的验证。过滤器截留细菌的能力和指示过滤器完好之完整性试验的能力不受影响是极其重要的。
重复使用的应用条件
对于每种应用,除工艺条件外,还需要对重复使用的风险,包括过滤工艺危险程度进行说明。与其他工艺相比,有些工艺过程可能不太关键,不需要最高级别的无菌保证。在这些工艺中,除菌级过滤器的使用只是为了控制微粒和/或生物负载,而滤出物并不一定要求无菌。对于这类应用,用户可以多考虑过滤器的再次使用。而其他过程可能需要适当级别的无菌保证,重复使用过滤器的风险显著加大。对于最严格的应用,需要能达到的最高级别的无菌保证,通常会在生物负载控制过滤器后接除菌级过滤器,并且有时是双0.2μm,0.2μm和0.1μm或者双0.1μm的除菌级过滤器串联使用。对于这样二级过滤器组合,在上游过滤器的重复使用和最终过滤器的一次性使用可以有一个平衡;或可以将前一批次的终滤器用作随后批次的上游过滤器。在每种应用中,都要在重复使用得到的经济上的好处和由过早堵塞、完整性缺陷、增加的析出物污染或细菌的穿透带来的风险之间进行平衡。
以下为除菌过滤器的应用。可用作非无菌颗粒去除过滤器或生物负载控制过滤器、除菌过滤器或两者:
发酵罐或者其他用于细胞培养的生物反应器培养基;
发酵罐或者生物反应器添加剂;
用于细胞培养基的血清;
工艺用水;
层析缓冲液;
超滤缓冲液;
溶剂;
消毒剂;
待检半成品;
非无菌的活性药物组分(APIs);
最终大批量无菌API;
用于无菌灌装验证的无菌培养基;
终端灭菌注射剂;
无菌灌装的除菌注射剂;
无菌灌装的无菌眼药和局部用药。
每一种应用对生物负载控制和/或除菌过滤过程都有自身的要求和风险因素。除其条件(冲洗、清洁、再次灭菌和烘干)之外,每一种应用还应根据无菌保证的严格性和任何对滤出物的影响来单独考虑过滤器的重复使用。
省部重点实验室
第2楼2012/05/08
小结
任何一次性设备的重复使用都会有风险和危害,必须加以控制以确保设备的安全和有效,确保其一直符合制造商的规格和使用要求。其次要考虑的仅是界定和除菌级过滤器重复使用相关的一些风险。这些概念不应该被解释为可普遍适用于所有情形,也不能减轻使用者对这些产品的多次重复使用的完全责任。除菌级过滤器的再生系统应该包括冲洗、清洁和过滤器重新灭菌的所有设备。再生系统的每个设备必须经过适当地设计、构建和验证。再生系统中使用的水和其他流体的等级应该在主记录中详细说明。所有再生系统用到的化学品和所有的滤出液,包括药物产品残留物在内,都应该按照国家、地区和当地关于操作者和环境安全的规定来处理和废弃。文件中应该真实记录执行的全过程和过滤器性能和安全性的检测结果。
再次使用前,要进行对经验证的过滤器进行完整性、无热源、前批流体残留物或副产物去除的测试。通过验证试验确立每个生产过程中重复使用过滤器的性能和时间限制。验证过程应该依照FDA有关无菌工艺的规定进行,其中在确定过滤器重复使用限制时,还应该考虑诸如pH、粘度、流速、压力、温度,化学兼容性和水压冲击的影响等因素。另外,必须设定控制方法,维护文件以确保含有对滤出药品的质量、安全或功效有害的产品或清洁剂残留的过滤器不用于接下来的批次中。不同于过滤器厂商所提供的数据,重复使用的过滤器其截留特性、热原和析出物残留等数据均特定于每一种用户工艺和条件。尽管有这些警告和包含的风险,有些已经制定了产品和工艺特定之重复使用方案的制药公司目前在实际重复使用除菌过滤器。关于除菌级过滤器重复使用过程中的潜在风险和工艺验证的案例研究将在下期中详细说明。