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生物类似药发展加速 CDE预计年内建立审评规范
CPhIcn
2014/08/26
私聊
生物制药
在化学药品分类中,对应于原研药品的是仿制药。而在生物制品注册分类中,和原研生物制品对应的类别是生物类似药(biosimilar drug)。为什么产生这个名称呢?因为生物药品多是大分子物质,在分子大小、制备工艺和产品性质方面,和都比化学药品复杂很多。因此即使采用完全相同的工艺,也不能确保生产的产品和原研产品是完全一致的。况且生物药品的仿制公司在研究自己产品时,是不能得到原研生物药品的工艺和秘密技术指标的。基于这些原因,生物类似药(biosimilar drug)就是在质量、安全和临床效果方面,和原研生物药品(innovator drug)类似的药品。
在过去的很长时间,美国FDA对于生物药品一直都实施最严格的管制措施,不承认生物类似药的合理存在。而欧盟则比较灵活,很早就承认生物类似药的地位并实施积极的注册管理,并逐步建立了比较完善的生物类似药的注册法规体系。在2012年,FDA开始建立和发布关于生物类似药的注册指南和法规体系。
我国对于非创新性的生物制品,已有注册申报制度和相关技术要求。但是,到目前还没有专门的针对生物类似药(biosimilar drug)的定义、配套指导原则和注册规定。例如按照《药品注册管理办法》(局令28号),所有生物制品都需要按照新药申请的程序申报和注册。而在我国目前的《药品注册管理办法》(局令28号)中,一些类别的生物药品就属于生物类似药(biosimilar drug):
7.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。
10.与已上市销售制品制备方法不同的制品(例如采用不同表达体系、宿主细胞等)。
15.已有国家药品标准的生物制品。
中国目前的非创新性生物制品的注册特点
项目
要求
许可标准
安全、有效、质量可控、在相似性方面无明确要求。
注册资料
要求比创新性生物制品低,但是比仿制药高。
临床试验
可以满足临床需要,但是允许差异。
现有体系和生物类似药的区分
需要调整技术要求,增加相似性要求,缩小和原研药品差距。
为了应对制药企业日益高涨的呼声,尽快适应生物类似药的注册需求,和国际注册监管态势接轨。国家局审评中心(CDE)在2013年底开始着手进行生物类似药注册审评体系的研究和建立。在2014年底,CDE召开了专题工作启动会,开始实施具体任务。任务实施分为四个阶段,分别是调研阶段、学术研讨阶段、框架制定阶段和完成初稿阶段。
为了完成此任务,审评中心(CDE)分别在2014年5月召开了有很多企业人员参加的内部研讨会,并在2014年7月兰州培训班上,进行了部门信息的介绍。
结合上述会议和培训的信息,和生物类似药相关的技术要点综合于下:
一.生物类似药的适用范围
目前,审评中心(CDE)认为生物类似药主要适用于重组蛋白产品,因为对这类产品的结构和功能了解比较透彻。目前认为如下产品不宜被列入生物类似药范畴:细胞产品、基因治疗产品以及组织提取的生物技术产品,不包括预防性疫苗。
对于结构复杂的重组蛋白、例如PEG修饰的蛋白产品,对其相似性分析难度很大。
二.生物参照药品的定义和相关要求
经过反复讨论,目前定义为:基于完整注册申报资料、已被我国药监局注册批准上市的药品。在生物药品的质量研究、非临床研究和临床研究中,通过对比研究来证明它们的相似性。
生物参照药品,具有如下特征:
---临床用参照药品必须在国内上市,药学研究和非临床研究参照药品来自其它国家批准的药品。
---如果药学研究和非临床研究参照药品来自其它国家批准的药品,在进行临床前,还需要考虑桥接研究。
---在药学对比研究中,允许分离制剂中的有效成分;但是要证明分离方法没有改变质量属性。
---一般不接受生物类似药作为参照药品,除非有合理理由。
三.生物类似药的基本评价原则
生物类似药的评价原则如下:
---逐步递进式的对比研究
---倒金字塔式研究
---case by case原则
---定义高度相似、相似和不相似
要做好这部分工作,需要做好如下两方面工作
工作思路
1. 充分调研参照药品,建立结构和功能的关系。
2. 确定影响产品质量的关键质量属性(CQA)。
3. 建立相似性的判定标准(例如高度相似、相似和不相似)。
4. 根据对比研究结果,优化改进工艺。
5. 根据工艺优化结果,进行后续非临床研究和临床研究。
相似性研究的设计考虑
1. 深入研究,建立关键质量属性(CQA)。
2. 采用灵敏、先进和经过验证的方法进行研究。
3. 对比研究中引入统计学概念。
4. 至少选择3批候选药品和参照药品3批进行研究;如果有10个批次的数据,是推荐选择的方案。
四.其他药学相关问题
关于生物类似药的研究,还有很多技术问题需要考虑和探讨。下面简要列入目前最让法规方和制药企业关心的问题如下:
4.1氨基酸序列应该和参照药品是一致的,这个一致指的是实际测试值一致,而不是文献值一致。
4.2在细胞基质方面,尽可能一致。如果不一致,需要提供验证证据。尤其是抗体药物,不同基质对于抗体表达修饰是不一样的,要慎重。表达质粒的要求,和细胞基质要求类似。
4.3药学质量研究方面,一个是标准如何建立,研究内容一般包括理化性质、生物活性、杂质、免疫项目、还需要包括影响因素试验、加速试验和长期稳定性试验。关键质量属性应该和参照药品保持一致。
4.4处方组成,规格和内包材。CDE建议最好和参照药品保持一致。如果不一致,需要证明这种差距对药品安全性的影响是可以接受的。关于处方,应该进行筛选和研究工作,应该和参照药品的处方进行对比。关于规格,我们建议用法和用料和参照药品尽量一致。内包材也可以不同,但是要有充分研究数据。
4.5申报临床阶段的药品质量要求。细胞库的建立,应该进行全面鉴定。除了2010版药典,还要参考2015版药典的要求。
4.6工艺验证,生产规模应该和大生产规模相当。如果临床试验期间,发生特殊情况,例如安全性问题,或者有效性问题,和参照药品对比不一致,如果调查发现是由于工艺问题导致的,可以调整工艺。
4.7质量标准和检验方法,应该是基本确定的,而且有充分的方法学研究工作。如果生物活性、或者免疫项目和参照药品不一致,要充分研究。
因为关于生物类似药的呼声日益迫切,因此审评中心(CDE)也在加快工作步骤,预计年底会推出指导原则的草案。
作者:zhulikou431,高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、资深无菌GMP专家,在药品研发和注册、法规审计、国际认证、国际注册和质量体系建设与维护领域,具有较深造诣。
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御风飘逝
第1楼
2014/08/26
做一套资料,是一个非常大的工程。难度多多。
0
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