【分享】FDA顾问审查过程纪要

质监中心、分析中心：
1、试剂的有效期可规定从开瓶日期后2－3年。
2、测量无菌用吸管灭菌后应规定效期：非无菌原料药微生物限度为24h，无菌原料药为72h。
3、灭菌柜应进行热分布试验、挑战性试验（嗜热牙孢杆菌）、热穿透试验。
4、微生物测定应测三个稀释倍数的试验。
5、检定菌的来源备案，传代五代后废弃。
6、HPLC系统性试验进行后，应进行标准品、样品双份双针（有必要吗？）。
7、HPLC仪器的校验在每年进行一次省级的检测，每3－6个月校验一次。
8、试验室的记录应有页码。
9、关于标准品：购买标准品的发票或其复印件应妥善保存；每次使用应该有记录；对于配制的溶液应指定效期并定期进行标定；应该按照药典规定条件进行储存；其效期的规定就是在新的标准品出现后，旧的标准品必须在一年内用完，工作标准品需要在6个月时进行一次标定，在SOP文件中应该明确规定。
10、标准品的使用记录要细，写明每一次的称样量。
11、没有QA对QC的审查记录。
12、COA应有制造商名称、地址、电话号码的信息，结论栏一项可不做结论，只在总结论中注明不合格并表明不合格的项目。
13、进洁净室之前应有镜子，在墙上应该悬挂更衣程序（图文并茂）。
14、取完样品后放置的地点，测定完样品后放置的地点，留样的程序均应非常明确。
15、对于储藏标准品的冰箱，应安装双向报警装置，其校验可用几支温度计测热分布。
16、分析中心使用外置砝码校验天平，在SOP中尚没有规定。
18、QA对QC批检验记录进行审核时应对每一页记录进行编码，记录的归档应该有归档目录、归档时间。
文件审核：
1、QA职责
2、产品年度质量审核
“4.2.1产品质量稳定性试验的总结”、“ 4.2.2分析方法变更的总结”、“ 4.2.3原料药关键项目测试结果、OOS分析的总结”、“ 4.2.4、因质量问题引起顾客投诉、退回及召回药品情况总结”、“ 4.2.5不合格产品总结”、“ 4.2.6工艺变更总结”、“ 4.2.7生产过程偏差及违规行为情况总结”、“ 4.2.8关键工艺控制总结”中的“总结”应改为“审核”。对于不合格品应该有产生的原因、解决的措施、实施的效果以及修改SOP等项目。
3、偏差调查
偏差分为一般偏差和关键偏差，这两者均属于不可接受偏差。偏差一旦发生后，当事人应该及时向主管报告，主管向所在品种QA报告，QA应该签字。偏差调查完后，QA人员应该对员工进行培训。（对于生产过程中某一参数，设定的上下限为［x1,x2］，其中值为x0,根据对生产数据的分析，得到该参数的实际范围为x=x0±3δ，对于偏离x0±3δ而尚未达到工艺参数上下限［x1,x2］的偏差是可以接受的，无需调查，但必须警示。）舍里乐一车间提供的偏差实例是染菌。车间没有单独的染菌处理SOP, 染菌分析中没有对所染菌进行致病菌还是非致病菌的鉴定方法（这在欧盟检查是不允许的）。可用试剂盒（北京有）或图片对所染菌进行鉴定。
4、变更管理
对关键变更没有定义，场地的变更、工艺参数的变更、内包材的变更没有定义为关键变更，所有关键变更均应征得客户的同意后再做变更；标签的变更、不影响产品稳定性的外包材变更应定义为一般变更。
5、供应商质量审核 应该在程序文件中规定多长时间对供应商审计一次。供应商审计应该有年度目录。
6、物料平衡和收率是不同的概念，应在工艺规程中定义物料平衡的概念。物料平衡是解决差错问题，而收率是经济问题；
7、关于返工处理应在工艺规程和操作法明确规定，如果没有“重新加工”，则应该在工艺规程和DMF资料中加以明确说明；
8、母液套用应规定母液套用的指标，符合母液套用的接受值，母液可以套用，当母液套用时达不到规定时可以加入新鲜溶媒达到其接受值后使用；
9、缺少QA对批生产记录、包装记录和批检验记录的审核记录；
10、提炼用溶媒的批号没有写入批生产记录；
11、QA应批准成品的请验、入库；
12、发酵配方无QA人员签字确认；
13、中间体的质量标准应由QA时行颁布；
14、一级种子罐虽有清洗规程但无单独的清洗记录。
15、厂房由谁管理、设备由谁管理没有明确的规定；
16、所有批号系统的管理应由QA部下文统一；
17、偏差调查采取的措施之一就是进行培训，这一点非常重要，是检查重点；
18、验证管理程序 缺乏工艺、分析方法和设备三个方面的验证管理规程。实施验证未制定验证主计划。
1、 组织构架问题：
a. 明确产品出口的持有人是谁，目前来看比较乱；
b. 文件系统的管理不一致，例如：生产批号的编制A车间与B车间的不一致；相同生产工序的SOP应该是基本相同的，只是工艺条件不一样；
2、 建议明确组织机构，并有组织机构的管理程序。
3、 明确声明企业符合Q7A：国外无300000级洁净区，应按照100000级（D级）进行改造
5、 文件：
a. 文件的命名，应统一到SOP上去；
b. 文件的划分，应按Q7A的十八章划分为九个系统：
人员与机构：人力资源部或公司办公室管理，制订职责、权限；
设备与厂房：设备部门管理，制订设备的采购、确认、维护保养规定；
物料管理：由物资部门管理，制订采购、验收、储存、使用、发放、请验等规定；
卫生：制订包括人员卫生、设备卫生、容器卫生、管道卫生、生产场地卫生、洁具的卫生的规定，应包括清洁对象、清洁频率（生产完成后、设备检修后、超出有效期后、更换生产品种时）、所用清洁剂、消毒剂的使用、清洁的方法、洁具的清洁；
验证管理：应建立验证的组织机构，由QA部总牵头，分为三个方面：工艺及清洁验证由生产部门负责，检验方法验由QC负责，设备设施验证由设备管理部门负责。写四个方面的规程，一个是验证的总文件，另外由三个部门分别写负责方面验证的管理；
文件管理的文件：文件应包括SOP、验证方案及报告、记录、工艺规程。对于生产的文件应为记录依据SOP，SOP依据工艺规程；
质量管理：质量管理包括QA和QC，审查质量管理文件是比较全面的，应增加一个批号的管理程序，对所有的物料的批号做出统一规定；
生产管理：设备操作应写入岗位操作规程，SOP一定要放在生产现场，卫生规程一定要放在岗位，设备的维护保养规程应放在岗位；
销售管理：重新帖签的规定应制订，对所有的采购商都应注明符合Q7A的要求，要求其在提供的标签上注明生产商及地址；

不合格物料进行使用是由Q A批准的么？有一定异议。

－－－肯定有必要，2005年中国药品检验操作规范中也有类似的要求，标准品和样品平行配制两份，每份样品进样两次（至少）


－－这一点规定倒是蛮仔细的，我们的确欠缺，没有在SOP中规定相应时间的要求。

[div]原文由 hejun1984 发表:12、COA应有制造商名称、地址、电话号码的信息，结论栏一项可不做结论，只在总结论中注明不合格并表明不合格的项目。

[/div]
COA在这里的意思是什么呢？

应该是质检书吧

不由QA批准吗？质量总监？质量部长？总不是由QC批准吧？你们是如何控制的呢？

好帖子，很多内容很细节，好好学习。

好贴子.已收藏,谢了.
有一点疑问:

质检中心\分析中心
11、没有QA对QC的审查记录。

是这样吗?

很实用,谢谢了,正在寻找相关的资料