仪器信息网APP

选仪器、听讲座、看资讯

立即体验

当前位置：仪器社区 >药物检测 > 生物制药 > 帖子详情

组蛋白乙酰化

Ins_7c331746

2022/11/30
小矮马

组蛋白乙酰化

组蛋白修饰通过改变组蛋白与DNA的亲和性使染色质结构发生改变，进而影响转录因子与DNA序列的结合和基因表达,包括乙酰化、甲基化、磷酸化等，其中乙酰化是最重要的修饰方式之一，其主要发生在组蛋白H3赖氨酸（Lysine, Lys）的位点上，在癌症进展中发挥双重作用，既参与肿瘤抑制基因的沉默，又增强癌基因的表达[11]，它受组蛋白乙酰转移酶（Histone acetyl transferase，HAT）和组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylase，HDAC)调控。HDAC可移去Lys残基上的乙酰基，增强组蛋白的正电性，DNA（本身带有负电荷）与组蛋白结合紧密，转录因子不易于DNA结合，抑制抑癌基因的转录，HAT作用则相反，二者动态平衡才能使组蛋白乙酰化维持在正常水平。表观遗传学改变通过调控基因转录平衡组蛋白乙酰化和去乙酰化，从而影响细胞周期、凋亡和分化相关蛋白的表达水平[12]。

2.1 组蛋白乙酰化水平与SCLC发生发展密切相关

一项实验研究表明，乙酰化组蛋白H3在SCLC和NSCLC细胞中的表达有显著性差异，以前者表达较高。Notch信号通路是SCLC发生发展和化疗耐药的主要调节通路之一[13]，具有肿瘤抑制作用。此研究中，Notch1在SCLC细胞系（除H69AR、SBC-3）中失活，其表达水平与组蛋白H3乙酰化有关。Notch1阳性表达的细胞系中乙酰化组蛋白H3富集在Notch1启动子区域，表达水平较高，Notch1阴性表达的细胞系中Notch1启动子周围的乙酰化组蛋白H3水平较低。这说明组蛋白去乙酰化是Notch1基因在SCLC中表观失活的原因[14]915-918。此外，组蛋白H3赖氨酸23(histone 3 lysine 23, H3K23)乙酰转移酶KAT6B在SCLC中失活，若其活性恢复可对SCLC产生抑制作用，它的乙酰化水平降低是SCLC发生的重要标志[15]。由此可见，组蛋白去乙酰化可以调控相关基因的表达从而促进SCLC发生发展。

2.2 组蛋白去乙酰化酶抑制剂

HDAC在许多癌症中过表达，干扰其活性、抑制其功能是有效的治疗手段。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（Histone deacetylase inhibitor, HDACI）是重要的表观调控药物，高效低毒，通过靶向阻断HDAC去乙酰化、促进组蛋白乙酰化发挥抗肿瘤作用。根据化学结构的不同，HDACIs分为异羟肟酸（异羟肟酸酯）、短链脂肪（脂肪族）酸、环状四肽、苯甲酰胺和Sirt抑制剂5类[16]。在单药和/或与传统化疗药物联合使用时，HDACI可阻滞细胞周期，抑制迁移和侵袭[17]，诱导癌细胞分化、自噬[18]、凋亡，抗血管生成。当前，伏立诺他（Vorinostat ,SAHA）、罗米地辛（Romidepsin）、帕比司他（Panobinostat）等被批准用于血液系统恶性肿瘤的治疗[19]。

丙戊酸(valproic acid ,VPA)作为HDACI可抑制SCLC细胞生长，诱导细胞凋亡，阻滞SCLC细胞周期于G1期。以上抑制作用是通过降低HDAC4表达，增加组蛋白H4乙酰化实现的。同时发现，VPA激活了SCLC中Notch1、Notch靶基因HES1和P21的Notch信号通路。此外，它还可以上调生长抑素受体II（somatostatinreceptor2，SSTR2）并增强受体靶向细胞毒素的抑制作用[20]。在经曲古抑菌素A (Trichostatin A ,TSA)处理后的SCLC细胞系中， Notch1启动子区域H3乙酰化水平增加，从而导致Notch1蛋白表达。此外，经TSA处理后，SCLC细胞黏附增加，上皮间质转化标志物表达减少，细胞增殖减少，细胞凋亡激活，可能与TSA诱导Notch1表达有关[14]916-918。这些研究成果为HDACI在 SCLC治疗中的应用提供了依据。为了达到最好治疗效果，药物用量、联合用药及使用顺序仍需深入研究。

相关话题

近期热榜

热门活动

猜你喜欢最新推荐热门推荐更多推荐

品牌合作伙伴

日立科学仪器

珀金埃尔默仪器（上海）有限公司（PerkinElmer）

珀金埃尔默仪器（上海）有限公司（PerkinElmer）

日本电子株式会社

赛默飞世尔科技

马尔文帕纳科

上海仪电科仪

梅特勒托利多

布鲁克核磁

举报帖子

点赞用户

好友列表

加载中...

正在为您切换请稍后...