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细胞外小泡通过PTEN基因途径靶向治疗HCC
吃饭请叫我
2023/10/17
小矮马
私聊
生物制药
细胞外小泡通过
PTEN
基因
途径
靶向治疗
HCC
PTEN
是一种抑癌基因,负向调控肿瘤的发生。有研究表明,肝癌细胞外
泌
体
miR-155
抑制邻旁或远端受体
HCC
细胞中
PTEN
表达,活化
PI3K/AKt
信号通路以促进
HCC
细胞的增殖
[
23]
。
Zhang
等
[
24]
研究发现,
HCC
患者血清中脂肪细胞来源外
泌
体
circDB
表达水平上调,通过与
HCC
细胞中
miR-34a
结合,上调
去泛素相关
分子
USP7
的表达,通过减少细胞增殖过程中的
DNA
损伤来促进肿瘤发生。
Mao
等
[
25]
在研究中提到了癌症相关成纤维细胞
(
C
ancer associated fibroblasts
,
CAFs
)
调节
HCC
细胞增殖。转移性肝癌细胞来源
外
泌
体
中的
NID1
通过激活肺脏中的
CAFs
,促进其旁分泌肿瘤坏死因子受体
1
(
TNFR1
)
,进而诱导
HCC
细胞克隆的形成,表现出更加活跃的增殖能力。新血管生成不仅能为肿瘤提供大量的氧气和营养,促进肿瘤的生长,还作为转移细胞进入体循环的入口点,
介
导肿瘤侵袭转移能力的增强。
Lin
等
[
21]
研究发现
HCC
患者微血管密度与血浆
miR-210
表达水平具有明显相关性。研究发现,当肝癌细胞来源的外
泌
体
miR-210
与单层内皮细胞共孵育后,
HCC
细胞来源外
泌
体
miR-210
通过下调
SMAD4
和
STAT6
蛋白表达来促进毛细血管生成。肿瘤干细胞样
CD90+
肝癌细胞通过外
泌
体高水平表达
lncRNA H19
,显著增加促血管生成因子
VEGF
和相应受体
VEGF-R1
的释放,也能上调促血管生成作用
[
26]
。
Shao
等
[
27]
研究发现,
HCC
细胞来源
外
泌
体
的
miR-584-5p
通过结合磷酸烯醇式丙酮酸激酶
1
(
PCK1
)
抑制其活性,诱导核因子
E2
相关因子
2
(
Nrf2
)
活化,上调血管内皮生长因子
A
(
VEGFA
)
表达,促进内皮细胞增殖,增强血管生成能力。
Wang
等
[
28]
认为,
HCC
细胞来源的外
泌
体中
miR-1290
富集,当其被血管内皮细胞内化后,能够抑制胞内
SMEK1
的表达,削弱其对
VEGFR2
磷酸化的抑制作用,从而诱导
VEGFR2
的活化和血管生成。除了非编码
RNA
介
导血管生成外,蛋白质分子也可参与其中。血管紧张素转运蛋白
(
V
asorin
,
VASN
)
是一种
Ⅰ
型跨膜蛋白,在肿瘤发生和血管生成中发挥重要作用。
Huang
等
[
29]
研究发现,
HepG2
细胞外
泌
体高表达
VASN
,被受体
HUVEC
内化摄取后,内皮细胞的增殖能力增强,大量的内皮细胞聚集有利于血管生成。
HCC
早期患者可进行肝切除术治疗,外
泌体一些
信号分子的表达与术后复发时间、总生存期长短、转移潜能等密切相关,可作为评估预后的指标。
Wang
等
[
30]
跟踪随访
183
例行肝细胞癌切除术后的丙型肝炎病毒相关肝细胞性肝癌患
者
10
年发现,这些患者血清外
泌
体中的分化拮抗非蛋白质编码
RNA
(
D
ifferentiation antagonizing non-protein coding RNA
,
DANCR
)
的表达水平与
HCC
复发呈正相关,并且成为
HCC
复发和病死
率相关
的最具预测性的因素。另外一项研究发现,
HCC
患者外
泌
体
miR-103
表达与
HCC
的转移潜能和复发风险呈正相关,外
泌
体中
miR-103
水平
高表达
提示预后较差
[
28]
。
Jung
等
[
31]
检测并分析
14
例
HCC
患者
(
其中
8
例患者
1
年内没有发生肿瘤转移,
6
例患者发生肿瘤转移
)
血清外
泌
体的
miRNA
表达谱后发现,有
61
种
miRNA
在转移性
HCC
患者血清外
泌
体中表达显著上调,提示
HCC
的不良预后。外
泌体因
其具有低免疫原性、低毒性、可进行人工修饰,并且能够自由穿过生物屏障的特点,是非常理想的药物输送载体。外
泌体既
可以包裹
HCC
化疗药物,通过外层脂质膜保护作用使其不容易被降解,延长其在机体内作用时间,也可以包裹提高
HCC
细胞对化疗药物敏感度的
miRNA
等,利于化疗药物在机体内发挥抑瘤作用。
Zhang
等
[
32]
将阿霉素或索拉菲尼装载至红细胞来源的
外
泌
体
中,该载药
外
泌
体
可明显抑制小鼠原位肝癌细胞的生长,并且其对肝癌的抑制作用强于传统化疗药物给药方式及剂量所诱导的肝癌抑制作用。
miR-122
表达下调可激活
IGF-1R
进而活化
RAS/RAF/ERK
信号转导途径,
介
导
HCC
细胞对索拉菲尼耐药性的形成,过表达
miR-122
时可使得
HCC
细胞对索拉菲尼敏感而诱导细胞凋亡
[
33]
。
Lou
等
[
34]
在研究中用编码
miR-122
的质粒转染脂肪间充质干细胞
(
AMSC
)
后,产生的外
泌
体可通过分泌
miR-122
增加
HCC
细胞对索拉菲尼的敏感度。此外,外
泌
体还能够通过包裹抑制肿瘤细胞生长和侵袭的
miRNA
,使其转移到
HCC
细胞后逆转其恶性表型。人肝成纤维细胞
miR-335-5p
表达上调可抑制邻旁
HCC
细胞增殖,进而抑制肿瘤生成,
CAFs
外
泌
体分泌的
miR-320a
可作为一种抗肿瘤
miRNA
,与其下游靶点
PBX3
结合,抑制肝癌细胞的增殖、迁移
[
35-36]
。因此,选择合适的外
泌
体装载这些
miRNA
,为
HCC
的靶
向治疗
提供了新的途径。
附件:
10-2 细胞外小泡通过PTEN基因途径靶向治疗HCC .docx
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