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Fc融合蛋白的类别、优势及其应用领域
Ins_bf0c01c3
2023/11/03
私聊
生命科学仪器综合讨论
Fc
融合蛋白
:根据是否需要发挥
Fc
段结合
Fc
γ
R
来介导抗体依赖细胞介导的细胞毒性(
antibody-dependentcell-mediated cytotoxicity
,
ADCC
)或结合补体
C1q
来介导补体依赖的细胞毒性(
complement-dependent cytotoxicity
,
CDC
)等的生物学活性,可将
Fc
融合蛋白分为溶细胞性(
cyto-lytic
)和非溶细胞性(
non-lytic
)
1.
溶细胞性融合蛋白
由功能性蛋白与天然或活性提高的
Fc
片段融合而成。不仅具有功能蛋白的生物学活性和长效血浆半衰期,并且保留
Fc
段介导
ADCC
及
CDC
效应的能力,可以靶向杀伤功能蛋白受体阳性细胞。
2.
非溶细胞性融合蛋白
由功能性蛋白与活性降低的
Fc
片段融合,通过对
Fc
片段上补体受体结合域或糖基化模式的突变改造,调节
Fc
与相关受体的结合亲和力,降低或消除
ADCC
和
CDC
效应,只保留功能蛋白的生物学活性和
Fc
段长效体内半衰期,而不产生细胞毒性。
Fc
融合蛋白优势有哪些?
延长半衰期:
Fc
融合蛋白在血浆内有较长的半衰期。
Fc
段与新生
Fc
受体(
FcRn
)的结合并呈
pH
依赖性:在
pH 7.4
的生理条件下,
FcRn
与
Fc
不结合;在细胞内涵体
pH 6.0~6.5
的酸性条件下,两者结合,从而避免了融合蛋白在细胞内被溶酶体等快速降解。另外,
Fc
段能够增大分子体积,不易被肾小球滤过,也从一定程度上延长了半衰期。这就是
Fc
融合蛋白长效原理。
增强稳定性:
Fc
融合蛋白通过
Fc
铰链区的二硫键连接形成稳定的二聚体。如果对二硫键进行基因工程改造,还可以使
Fc
融合蛋白形成更稳定的六聚体复合物。另外,
Fc
区域可以独立折叠,确保分子的稳定性。
发挥生物学效应:
Fc
融合蛋白可以结合不同的
Fc
受体,包括
Fc
γ
R
Ⅰ
(CD64)
、
Fc
γ
R
Ⅱ
(CD32)
、
Fc
γ
R
Ⅲ
(CD16)
、
Fc
ε
R
Ⅰ、
Fc
ε
R
Ⅱ和
FcRn
,从而介导不同的生物学功能,如炎症反应、抗体依赖性细胞毒性(
ADCC
)和补体依赖性细胞毒性(
CDC
)、调节细胞因子分泌等。
Fc
蛋白的应用
在临床方面
(
1
)大部分
Fc
融合蛋白药物的作用机制为受体与配体之间的相互作用,同时辅以
Fc
片段的多种生物学功能。截止
2014
年
9
月,已有
9
种人
IgG-Fc
融合蛋白药物经美国食品及药品监督管理局(
FDA
)批准临床使用。
(
2
)
Fc
融合蛋白也可以作为一种新型疫苗形式,将病原体的部分抗原肽与
IgG-Fc
片段进行融合,诱导机体产生抗原特异性免疫应答。研究表明,
HIV-1 Gag p24
、
gp120 V3
以及流感病毒
HA
胞外域与小鼠
IgG2a-Fc
的融合疫苗,可提高小鼠抗原特异性体液免疫反应。
(
3
)
Fc
融合蛋白较传统蛋白类药物具有多种新特性,在全世界范围内受到广泛关注。随着相关技术与理念的不断进步,
Fc
融合蛋白在临床治疗、医学生物研究等领域必将发挥更大的作用。
在疫苗方面
(1)
疫苗设计的关键在于有效活化抗原递呈细胞(
antigen presenting cell
,
APC
),由于
APC
表面能够表达
FcR
,所以抗原
-Fc
融合蛋白能够作为抗原运载工具,借助
Fc
片段靶向结合
APC
,缩短抗原在血浆中的游离时间,减少蛋白酶对抗原的降解,提高抗原半衰期,从而加强抗原的递呈。
(2)
转染抗原
-Fc
基因的
DC
细胞,不仅能够持续表达抗原
-Fc
融合分子,产生较长效的免疫激活,还可以克服其他体外抗原刺激方法不可避免的问题,如抗原
MHC
复合物解离或细胞
MHC
分子降解。
(3)
由于细胞内能够结合
Fc
并影响免疫反应的受体蛋白如
FcRL
和
TRIM21
等不断被发现,
Fc
融合蛋白类疫苗能结合的受体不仅仅局限于
APC
表面的
FcR
,应用前景也将大大扩展。
义翘神州提供
FC
融合蛋白表达服务,更多详情可以关注:
https://cn.sinobiological.com/resource/protein-review/fc-fusion-proteins
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