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【金秋计划】补肾活血中药治疗膝骨性关节炎与骨质疏松症“共病”机制研究进展

城头变幻大王骑

2024/09/12

中药/天然药检测

膝骨性关节炎（knee osteoarthritis，KOA）主要表现为膝关节疼痛伴随活动受限、关节畸形，严重影响患者的生活质量。骨质疏松症（osteoporosis，OP）是以骨密度和骨质量下降，骨微结构破坏，造成骨脆性增加，从而容易发生骨折的全身性骨病，本质上是骨形成与吸收之间的平衡破坏。KOA的发病率随年龄增长呈现上升趋势。据相关研究统计，我国KOA发病率为11.1%～21.9%[1-2]。我国65岁及以上人口OP患病率为32%，并且持续走高，预计2035—2050年，我国居民骨质疏松性骨折发生例次将上升至599万例左右[3]。KOA与OP是临床上2种老年人常见的退行性疾病，且临床上发现很大一部分患者同时出现2种疾病，尤其是绝经妇女，2种疾病总和甚至超过老年高血压发病率。因此2病在病机特点上同属于“本虚标实”，即以肾虚为本、以血瘀为标。肾虚血瘀可从多方面影响KOA及OP的发病，以此病机为基础施以补肾活血法对证治疗已被证实能够取得很好疗效[4]。

中药在治疗KOA与OP“共病”中优势显著，有研究表明，中药在治疗KOA方面疗效优于安慰剂和化学药，中西药联用治疗疗效优于单独使用化学药[5]。中药对OP也同样有着明确治疗作用，中药中的活性成分在发现新型抗OP药物方面存在潜力。中药复方中的活性成分可以结合使用，与单个化合物相比，这些药物可能表现出更好抗骨质疏松作用[6]。补肾活血中药以补肾治肾虚，以活血行血瘀，且具有多途径、多靶点、多信号通路的特点，在KOA与OP“共病”治疗中疗效显著，并取得较好的进展。KOA与OP虽为2种疾病，但在中医理论、分子机制及临床证象等方面存在相关性。本文针对KOA与OP“共病”发病机制，对补肾活血中药治疗KOA与OP“共病”作用机制进行综述，为深入开展中医药治疗KOA与OP“共病”基础研究提供依据。
1 KOA与OP在中医理论层面的相关性
KOA在中医属“痹证”，OP多属“痿证”，肾虚为本，是痹证发生的病机基础，亦是痿证发病的基本条件；血瘀为标，是痹痿重要病机，且肢体之痹痿，内联脏腑。补肾活血中药在治疗KOA与OP方面多表现为痹痿同治。其病因病机大致有以下几类。
1.1 外邪致病
“痹”“痿”最早见于《黄帝内经》。《素问痹论篇》对痹证成因记载道：“风、寒、湿三气杂至，合而为痹也。”因此，痹证由风、寒、湿、热等外邪侵袭人体，痹阻经络，气血运行不畅所致。另外，《素问》中亦阐述外邪侵袭可致痿，如《素问·痿论篇》阐述：“有渐于湿，以水为事，若有所留，居处相湿，肌肉濡渍，痹而不仁，发为肉痿。”说明湿困肌肉，肢体麻痹不仁，形成肉痿。《素问·六元正纪大论篇》中指出：“民病寒湿，发肌肉萎，足痿不收。”进一步提出寒湿之邪可相兼致痿。张锡纯在继承《黄帝内经》痿证成因理论基础上，指出：“证之大旨，当为三端，其人或风寒袭入经络；或痰涎郁塞经络；或风寒痰涎，互相凝结经络之间，以致血脉闭塞。”痿证病因可归纳为风、寒、痰涎3个方面，且这些邪气往往相兼致痿，并言：“痹之甚者即令人全体痿废。”因此KOA可逐渐发展成为OP，进一步证明KOA与OP在理论依据上的相关性。
1.2 气虚致病
张锡纯强调元气亏虚在痹痿发病中具有根本性作用，并提出痹痛发生的先决条件是元气壮旺与否，“从来治腿疼、臂疼者，多责之，或血瘀、气滞、痰涎凝滞，不知人身之气化壮旺流行，而周身痹者、瘀者、滞者，不治自愈，知元气素盛之人，得此病者极少”，在治疗气虚痹痛的健运汤方中，黄芪与党参并用，共补大气、元气。张锡纯认为大气虚损在痿证发病中同样具有决定性作用。如振颓汤方中所述：“大气虚，则腠理不固，而风寒易受，脉管湮瘀，而痰涎易郁矣。”胸中大气已虚，风、寒、痰涎方有致痿可能，若大气旺，外邪即难内侵为病。综上，气虚不仅是痹证的病机基础，亦是痿证发病的基本条件。这也从侧面证明分别对应痹证和痿证的KOA与OP在中医学角度具有极强的相关性。
1.3 气血凝滞
气血凝滞是痹证、痿证发生发展的重要病机。闭必得通，通则气血运行正常，肢体得以濡养而活动如常。外邪及气虚皆有可能凝滞气血，血行不畅，不通诱发痹证，不荣诱发痿证。气血凝滞对痹痿发生发展的直接影响，闭必得通，通则气血运行正常，肢体得以濡养而活动如常，因此，治疗痹证与痿证的各方中多配伍通气活血之品。
2 KOA与OP在遗传机制方面的相关性
遗传机制为生物体生命过程提供了表观遗传学修饰等在内的各种蓝图。表观遗传机制参与机体对环境的适应和应对复杂疾病发病的调控[7]。Jeffries等[8]应用DNA甲基化分析了KOA患者的关节软骨和软骨下骨，发现有大量基因在关节软骨及软骨下骨的相同区域共表达。其中G蛋白偶联受体参与骨与软骨发育、炎症和免疫反应等多种生物学过程，是调节骨关节发育和重建的必要物质，其破坏或突变可能导致临床上出现非对称性关节间隙变窄、软骨下骨硬化或囊性病变、关节边缘骨赘形成等证象。陈桐莹等[9]利用生物信息学方法分析了KOA与OP的关系，发现4个微小核糖核酸（microRNA，miRNA）在KOA与OP中有交集，其表观遗传机制在KOA与OP“共病”的发病、病理过程中具有重要的调节作用。综上，KOA与OP在分子层面同样存在关联。
3 补肾活血中药对KOA与OP“共病”的作用机制
3.1 补肾活血中药可促进骨与软骨修复
3.1.1 调节信号通路补肾活血中药可通过调控转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）/骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMPs）信号通路、Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）、Hippo信号通路等，促进骨与软骨修复。
（1）TGF-β/BMPs信号通路：有研究表明，TGF-β/BMPs通路在维持KOA患者关节内环境稳态及关节软骨修复方面具有重要作用，证明TGF-β等一系列促软骨生长因子能够诱导软骨、骨及结缔组织生长[10]。补肾活血中药在基础及临床研究中已被证实能够有效调节TGF-β/BMPs通路。杨帆等[11]通过探讨补肾活血汤对兔KOA模型TGF-β及BMPs的影响，发现骨碎补、桑寄生、川牛膝等补肾活血中药能够调节TGF-β及BMP4、BMP7分泌，促进骨、软骨及相关结缔组织形成。其中BMP7可有效增强碱性磷酸酶活性进而促进骨形成，BMP4在体内、外皆具有促进成骨细胞增值分化的能力，TGF-β除可减轻滑膜炎症外，主要促进软骨细胞及基质的合成并诱导干细胞分化为软骨，在形成和维护骨架中发挥重要作用。王宁宁等[12]通过对KOA患者实施补肾活血汤联合针灸治疗发现补肾活血方中怀牛膝、骨碎补、淫羊藿等补肾活血中药可促进TGF-β及BMPs合成，促进软骨修复从而缓解KOA患者症状。另外也有研究指出OP状态下患者骨组织内BMPs含量降低，使骨生成量减少[13]。因此，补肾活血中药可以通过调节TGF-β/BMPs细胞通路，直接作用于成骨细胞，增强成骨细胞活性，同时改善KOA与OP症状。
（2）Wnt/β-catenin信号通路：Wnt/β-catenin信号通路在调控细胞增殖和分化方面扮演着至关重要的角色，是一类高度保守的基因序列，Wnt信号通路处于过度激活状态时，软骨及软骨下骨的细胞表型和分子功能失衡，同时也会影响细胞外基质的合成，这在KOA的发病过程中具有重要意义[14]。汤鹏[15]通过研究补肾活血中药治疗KOA与Wnt/β-catenin信号通路的作用关系，发现Wnt蛋白在活化状态下能够抑制胞内β-catenin的磷酸化及降解，导致β-catenin持续增多并最终转移进胞核，通过结合淋巴增强因子和T细胞因子（T cell factor，TCF）促进下游靶基因的表达。而补肾活血类中药能够通过抑制Wnt/β-catenin通路，抑制Wnt信号通路活性并恢复软骨细胞增值能力，促进骨与软骨的修复。另外，β-catenin能够直接影响低密度脂蛋白受体相关蛋白5（low density lipoprotein receptor-related protein 5，LRP5），LRP5是低密度脂蛋白受体超家族成员，能够直接影响骨量和骨密度，对成骨细胞的分化有促进作用，其功能的缺失突变直接表现为骨质疏松。许应星等[16]通过研究补肾活血颗粒含药血清影响成骨细胞分化及Wnt/β-catenin信号通路，探究其治疗OP的作用机制。发现含药血清能提高碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）活性，矿化结节形成，并上调β-catenin、LRP5及TCF表达。表明补肾活血颗粒可增加成骨细胞的成骨活性及矿化，促进骨及软骨的修复，从而发挥治疗OP的作用，其机制可能与影响Wnt/β-catenin信号通路有关。综上，Wnt/β-catenin通路可通过促进骨修复起到治疗KOA与OP“共病”的作用。
（3）Hippo信号通路：Hippo信号通路是近年来发现的在骨生长发育中发挥重要调节功能的生长控制信号通路，可以参与细胞膜向细胞核的传递，如细胞生长、细胞增殖等[17]。张晨等[18]研究发现Hippo不仅可以直接参与KOA与OP“共病”的发病过程，还可以作为许多骨性关节相关通路的上游信号，参与骨与软骨的修复。首先，Hippo信号通路可刺激环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）加速软骨细胞修复。其次，Hippo信号通路可促进上述2种信号通路，Hippo信号通路可抑制Wnt-β-catenin通路，进一步诱导基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）和MMP13降低，加速软骨的修复。Hippo信号传导途径可以与TGF-β效应蛋白结合进入细胞核[19]。导致细胞核内积累增加，进而抑制细胞生长并影响各种转录过程，包括修复受损的软骨细胞和维持成骨细胞与破骨细胞间的平衡，影响骨的自我更新过程。补肾活血中药中牛膝总苷、藏红花素等活性成分均可通过增强Hippo信号通路，抑制血清中的白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、MMP13炎性介质，下调半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3与促进B细胞淋巴瘤-2相关X蛋白合成，以增强软骨修复并抑制炎症反应[20]。
3.1.2 调节胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）水平 IGF-1与TGF-β同为促软骨生长因子。KOA是骨刺、骨赘形成的常见病因，OP本质特征是骨量丢失，而IGF-1恰好与骨赘形成及OP时骨量丢失有密切关系[21]。因此，调节IGF-1水平同样能够缓解KOA与OP“共病”症状。马文娟[22]通过测定兔软骨细胞内对应促软骨细胞因子mRNA表达，发现高剂量的补肾活血汤中丹参有效成分等能够显著提高软骨细胞内IGF-1 mRNA表达，抑制关节软骨IL-1β表达强度，保护关节软骨并促进修复因此补肾活血中药能够通过调节TGF-β、BMPs及IGF水平，促进骨及软骨修复。
3.1.3 调节激素水平软骨细胞、滑膜细胞及软骨下成骨细胞中存在雌激素受体。梁其隆等[23]认为调节雌激素水平的下丘脑-垂体轴近似于中医“天癸”功能，下丘脑-垂体轴功能异常会导致雌激素水平发生变化，进而影响骨代谢。“天癸”最早见于《黄帝内经》中《素问·上古天真论》，“天癸”源于先天之精，靠后天之精滋养，是促进与维持男女性机能的物质，这与现代医学中雌激素功能有相似之处。“天癸”藏于肾，并随肾气生理消长而变化。肾气初盛，天癸亦微；肾气既盛，“天癸”蓄极而泌；肾气渐衰，“天癸”乃竭。肾主生殖功能是通过“天癸”体现，同时肾主骨，“天癸”功能一定程度上可以反应骨代谢功能。雌激素水平下降，关节软骨中成骨细胞与破骨细胞功能协调稳定将被打破，造成骨量丢失，这是雌激素失调导致OP形成的主要原因。王岩岩等[24]研究表明补肾活血方可通过降低卵巢异常免疫应答而增加雌激素水平，达到治疗绝经后OP。补肾活血中药中补骨脂有效成分具有雌激素样作用，菟丝子有效成分含黄酮类成分，可促进内源性雌激素产生，促进成骨细胞增殖。淫羊藿主要成分是黄酮类化合物，属于植物激素，其能与骨组织中雌激素β受体结合，抑制破骨细胞活性，使成骨细胞与破骨细胞保持动态平衡，并有效防治OP。蛇床子能够间接性抑制IL-1与IL-6分泌；同时促进降钙素合成。骨碎补主要成分是骨碎补总黄酮可直接作用于下丘脑-垂体-性腺轴功能，并有效改善激素紊乱，调节骨代谢同时起到抗炎作用。鹿茸具有抗骨质疏松作用，其主要成分雌酚酮、雌二醇等具有性激素样治疗作用。杜仲叶醇提取物被证明具有雌激素样作用，增强成骨细胞活性以增加骨量。黄芪主要成分黄芪总黄酮，其雌激素样作用可以抑制破骨细胞活性。葛根有效成分为葛根素、大豆苷具有弱雌激素样作用，促进骨骼形成、增加骨密度[25]。杜仲可以通过促进成骨细胞分泌ALP和骨保护素（osteoclastogenesis inhibitory factor，OPG），并上调OPG/核因子-κB受体激活因子配体（receptor activator for nuclear factor-κB ligand，RANKL）的值，促进成骨细胞的功能恢复。
3.2 补肾活血中药能够抑制骨与软骨的破坏
3.2.1 调节信号通路（1）丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）信号通路：MAPK磷酸酶是MAPK信号传导的负调节因子。在KOA病程中，MKP-1主要发挥抑制关节炎症的作用，其在软骨中的表达能够降低p38磷酸化水平，进而抑制p38的磷酸化过程。这种抑制作用有助于减少COX-2、MMP3、IL-6及软骨下骨前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）[26]，在KOA的治疗中能够协同非甾体抗炎药（NSAIDs）、类固醇药物、透明质酸类药物，抑制关节炎症、软骨退变等病理过程[27]。而在OP相关病程中，MKP-1可诱导破骨细胞分化促进骨吸收[28]。Griffin等[29]发现MKP-1基因敲除后小鼠成骨细胞分化和矿化功能被抑制，导致小鼠骨量减少。杨小四等[30]发现丹皮酚可抑制KOA大鼠p38 MAPK蛋白表达，减轻KOA大鼠继发性关节炎症，改善KOA疼痛的症状。紫云英苷能够下调KOA大鼠软骨组织中c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）、p38 MAPK磷酸化蛋白表达，抑制JNK、p38 MAPK信号通路激活。罗汉果苷IV可通过抑制p38 MAPK信号通路表达，抑制软骨炎症反应和细胞凋亡，减轻OP症状。
（2）RANK/RANKL信号通路：KOA的发生发展同样与RANK/RANKL表达水平有关，林燕云等[31]通过实验证明降低RANK/RANKL表达可抑制OC的分化与成熟，从而有效缓解KOA症状。RANK在OA患者晚期阶段软骨细胞中呈高度表达状态，且RANK多态性与KOA患者个体易感性遗传相关联，RANK基因可能是OA的潜在危险因素，而KOA患者中RANKL在表达水平也会增加，RANKL的过表达可能从软骨细胞扩散到软骨下骨，促进OC的增殖与分化，使得骨破坏进一步加重[32]。此外，RANK/RANKL信号通路也是女性绝经后OP发生、发展的重要路径之一，RANK是诱导破骨细胞成熟的关键细胞因子，其主要功能在破骨细胞及其前体细胞表面与RANKL结合，促进破骨细胞的成熟、分化，且减慢破骨细胞凋亡。肖亚平等[33]通过对淫羊藿、补骨脂、蛇床子、杜仲、续断等补肾中药在RANK/RANKL信号通路的调节作用发现此类中药可通过作用破骨细胞抑制骨吸收。淫羊藿苷及蛇床子素可作用于破骨细胞，显著减少骨吸收陷窝的数目和面积，下调RANK信号通路表达。骨碎补总黄酮作用于去睾丸OP大鼠，可显著提高股骨的骨密度及骨小梁数目，显著上调去势骨质疏松大鼠破骨细胞中OPG/RANKL的值，下调RANK、RANKL的基因表达，达到改善骨质疏松的目的。杜仲中的木脂素、紫云英苷等均可通过OPG/ RANKL/RANK信号通路作用于破骨细胞抑制骨吸收。此外，续断有效成分可显著降低模型组大鼠中Ca、ALP、RANKL的含量，提高OPG和RANK的表达，提高软骨增殖速度，改善OP状。
3.2.2 调控细胞自噬 KOA主要病理学特点为软骨基质持续降解及软骨细胞总量不断降低，而OP主要病理学特点为骨量丢失与骨组织微细结构破坏，2病共同特点均为代谢平衡破坏导致骨细胞减少。自噬是细胞经溶酶体吞噬再循环的一种代谢平衡过程，López等[34]研究发现自噬水平降低会导致软骨细胞损伤。因此，提高自噬水平成为延缓KOA与OP“共病”病情进程手段之一。黄鑫等[35]研究发现补肾活血汤中熟地、独活、秦艽、赤芍、当归、川芎、杜仲等能够增强软骨细胞自噬，使软骨细胞能够祛除多余氧化自由基和功能障碍的细胞结构，改善软骨细胞应对机械压力等各类外界环境变化的适应力，调控膝关节部位的新陈代谢稳态来防治KOA与OP“共病”。miR-140-5p可促进骨关节炎软骨细胞细胞自噬和增殖，减轻细胞损伤，而红花黄色素可促进体外骨关节炎软骨细胞中miR-140-5p表达，并且下调miR-140-5p还可逆转红花黄色素的这种作用，提示红花黄色素可通过上调miR-140-5p的表达促进骨关节炎软骨细胞自噬，减少凋亡，并抑制炎症因子分泌，改善骨关节炎及OP症状[36]。
3.2.3 抑制氧自由基对软骨破坏氧自由基是一种游离基，指氧分子中2个氧原子间的共价键被光热电离或其他化学反应所断裂，形成2个带有未成对电子的氧离子基团。在KOA及OP病程中，氧自由基可能会引起骨细胞膜破坏、引发骨及软骨细胞DNA突变、损伤及加速老化。Hosseinzadeh等[37]认为氧自由基导致氧化损伤是KOA及OP病程中重要因素。李朝军等[38]研究发现补肾活血中药可通过降低超氧化物歧化酶、一氧化氮、丙二醛表达以抑制氧自由基产生。可见补肾活血中药可通过抑制氧自由基以减少软骨细胞破坏，从而缓解KOA与OP“共病”症状。
3.2.4 抑制MMPs对软骨破坏骨代谢关键因素之一是软骨细胞合成的蛋白酶，可以促进软骨修复，延缓软骨破坏，改善KOA及OP症状。MMPs增高会激活蛋白酶裂解，加快软骨细胞损伤，KOA患者关节软骨基质中MMP3和金属蛋白酶组织抑制因子（tissue inhibitor of matrix metalloproteinase，TIMP）水平均和病变严重程度相关，用于评价KOA病程和进展的有效指标。软骨细胞可分泌MMP3，促使破骨细胞加速破坏软骨质导致病情继续发展。而软骨细胞又能分泌TIMP，通过抑制成骨细胞分化及破骨细胞凋亡来控制骨代谢[39]。此外，MMP9可促进细胞间质成分降解，加快钙盐代谢，致使钙磷代谢紊乱，从而导致骨质代谢异常加重OP病情[40]，使OP患者MMP9高表达，且与患者骨密度有着直接关系[41]。罗静等[42]研究发现补骨脂有效成分可通过NF-κB通路影响MMPs对关节软骨的破坏。当归有效成分当归多糖可以通过调节骨组织中MMP3表达，抑制关节软骨退变[43]。骨碎补可通过抑制MMP3抑制软骨细胞凋亡作用[44]。杜仲可调控MMP13表达从而引起膝关节血清及滑膜组织中IL-1β、TNF-α及MMP13含量降低，延缓软骨破坏同时具有消炎的作用[45]。因此调控MMPs水平能够有效延缓KOA与OP“共病”病程。
3.2.5 抑制炎性反应 KOA与炎性因子之间存在明确的直接联系。卜寒梅等[46]提出KOA患者的膝关节中存在炎性因子的过度表达现象。此外，炎性因子与OP之间也存在密切的关联，OP在绝经后妇女中的发病率相对较高，雌激素水平降低会加快T细胞增值分化，介导炎性因子IL及肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）。炎性因子诱导破骨细胞加速增殖并抑制成骨细胞分化，骨吸收强于骨形成，加重OP症状[47]。在KOA合并OP病程中，IL-1是导致骨质疏松和膝关节软骨损伤重要的细胞因子之一，IL-1β则刺激软骨细胞产生MMPs，导致滑膜炎及骨吸收产生。另外，TNF-α能够刺激软骨细胞分泌蛋白水解酶，抑制胶原合成。因此，降低IL-1表达有望成为预防和治疗KOA合并OP的有效方法之一。另外，TNF主要包含TNF-α、TNF-β、TNF-γ 3种，其中TNF-α与OP关系密切，可促使破骨细胞数量增多、活性增强，使成骨细胞数量减少，继而导致骨吸收增加、骨形成降低，另外，TNF也可诱导IL-1、IL-6产生以加速对软骨细胞破坏。KOA患者血清和关节液中IL-1和TNF-α均显著升高，损伤膝关节软骨细胞。因此，降低患者血清中IL-1与TNF-α含量，能够有效改善膝关节功能，从而起到治疗KOA与OP“共病”的作用。补肾活血药物中，红花有效成分红花黄色素能够降低关节液中IL-8水平以抑制退行性改变并抑制炎症。杜仲提取物能够降低血清及关节液TNF-α及IL-1β等关键炎性因子水平[48]。熟地黄有效成分熟地黄多糖可以通过调控miR-140水平抑制炎性因子释放[49]。没药可以通过活化蛋白激酶信号作用于骨代谢系统从而抑制IL-6分泌[50]。肉苁蓉主要成分肉苁蓉多糖能够减少IL-6分泌[51]。牛膝有效成分牛膝总皂苷能够降低关节滑膜液中IL-3以缓解炎症。骨碎补有效成分也能够协同上述各药抑制IL-6、TNF-α水平[52]。炎性因子在KOA及OP发病过程中关键因素，能够以各种方式影响NF-κB信号通路或酶蛋白因子等直接或间接干预成骨与破骨功能平衡及骨组织稳态平衡。补肾活血中药在抑制炎性因子方面效果好、不良反应低，能够同时干预并缓解KOA及OP症状。
此外，除调节成骨细胞与破骨细胞活性外，雌激素也能够抑制炎性因子表达，有效改善KOA与OP“共病”患者症状。雌激素可以抑制炎性因子表达。陈彦飞等[53]认为“天癸竭”近似等同于雌激素水平下降，导致抗炎作用减弱，因此治疗KOA及OP时应考虑雌激素带来影响。蔡心银等[54]研究发现补肾活血中药诸如补骨脂、牛膝、当归、白芍等均含有不同种类植物雌激素成分，可以炎症反应所导致红、肿、热、痛等症状。有效改善KOA与OP“共病”症状。
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4 结语与展望
KOA并非单纯软骨退变，还包括软骨下骨改变、骨赘形成、滑膜炎症及韧带和肌肉改变，而引起关节僵硬、疼痛及功能障碍；OP以骨吸收异常活跃，骨代谢平衡失调，致骨微结构改变，骨脆性增加，骨折危险性增加为特点，其可能是KOA早期病理特点，即在KOA早期，软骨下骨吸收增强、软骨下骨骨髓改变、骨强度减弱，而引起或加重软骨退变。中药有效成分防治KOA的研究已显示出巨大潜力。补肾活血中药治疗无论是通过扶正补益效果增强自身免疫，防止外邪侵入，还是通过针对KOA与OP“共病”炎症反应、软骨破坏、细胞凋亡、骨修复抑制等方面都表现出较满意的治疗效果。
尽管补肾活血中药在治疗KOA与OP“共病”研究中不断深入，且与临床疗效相符合，但仍有不足：（1）目前已有研究对炎性因子及雌激素等发病因素研究较为深入，但对于信号通路、促生长因子及其他激素（瘦素、降钙素等）的研究仍停留于基础研究，缺乏临床研究。（2）KOA与OP在病机特点上同属“肾虚血瘀”，符合中医基础理论治法中“同病异治”概念，但现有研究仅罗列了作用机制，未能与中医理论融会贯通，未能体现祖国医学优势。
值得注意的是，补肾活血中药越来越多作用机制被不断发掘，如瘦素、降钙素、IGF、TGF等，这更加证明KOA与OP存在紧密关联，且KOA与OP“共病”治疗路径将更加多样化，同时也证明了中医药科学性。结合补肾活血中药丰富种类以及配伍方法与现代药理学微观层面的研究技术，更多治疗KOA与OP“共病”的补肾活血中药有效成分被发掘也将成为可能，为进一步研究补肾活血中药治疗KOA与OP“共病”提供理论依据。

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