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[center]靶向药物治疗肿瘤效果明显 市场潜力巨大[/center]近日,由阿斯利康举办的我国首届CSCO靶向治疗知识竞赛在上海、北京、广州3个赛区正式拉开序幕,据阿斯利康公司透露,此次竞赛的目的在于将肿瘤靶向治疗这一先进的治疗方法更广泛、更正确地应用于肿瘤的临床治疗中,从而通过多学科、多途径的治疗,尽可能地提高疗效,改善患者的生活质量。 据了解,肿瘤的发病率不断上升,其中肺癌是目前全球死亡率最高的肿瘤疾病之一。而近年来,我国肺癌尤其是非小细胞肺癌的发病率呈逐年上升的趋势。与此同时,作为治疗晚期非小细胞肺癌最常用的一种手段,化疗的疗效却已经进入了一个瓶颈阶段。 据中山大学肿瘤医院副院长林桐榆教授介绍,临床经验证明,化疗对非小细胞肺癌治疗的有效率一般在30%~40%左右,如何进一步提高疗效,改善患者的生活质量,延长患者的生存时间备受关注。肿瘤靶向治疗作为21世纪肿瘤治疗的热点,其优势在于,它以癌细胞作为特异性靶点,能够准确地作用于肿瘤,因此不会或者很少伤害正常细胞,产生的不良反应相对较小,已被证实能在多种肿瘤的治疗包括非小细胞肺癌、淋巴瘤、头颈癌、乳腺癌、结直肠癌等多种肿瘤的治疗中起到很大的作用。信息来源:医药经济报
[align=center][font='黑体'][size=21px]外泌体对肿瘤疾病靶向治疗的研究进展[/size][/font][/align][size=18px]1[/size][size=18px]外泌体在乳腺癌靶向治疗[/size][size=18px]中[/size][size=18px]的研究进展[/size][size=16px]乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,居我国女性恶性肿瘤发病率的首位。中国女性乳腺癌的发病率呈逐年上升趋势,而且趋于年轻化。外泌体在乳腺癌治疗上也发挥着日益重要的作用,包括调控外泌体的表达、将外泌体作为药物运输载体、将外泌体进行工程化修饰用于靶向治疗等。[/size][size=16px]Limoni[/size][size=16px]等[/size][font='times new roman'][sup][size=16px][12][/size][/sup][/font][size=16px]通过特异性改造,将[/size][size=16px]siRNA[/size][size=16px]装载于[/size][size=16px]HEK293[/size][size=16px]细胞来源的外泌体中,改造后的外泌体显示出显著的[/size][size=16px]HER-2[/size][size=16px]靶向性,并成功敲[/size][size=16px]除[/size][size=16px]低乳腺癌细胞[/size][size=16px]TPD52[/size][size=16px]基因的表达。[/size][size=16px]Liang[/size][size=16px]等[/size][font='times new roman'][sup][size=16px][13][/size][/sup][/font][size=16px]将抗肿瘤药物[/size][size=16px]5-[/size][size=16px]氟尿嘧啶和[/size][size=16px]miRNA-21[/size][size=16px]寡核苷酸拮抗片段一同包裹在外泌体中,成功实现了[/size][size=16px]HER-2[/size][size=16px]阳性肿瘤细胞的靶向治疗。外泌体表面定向性修饰是增强外泌体靶向性的一种有效方式。[/size][size=16px]Yu[/size][size=16px]等[/size][font='times new roman'][sup][size=16px][14][/size][/sup][/font][size=16px]通过修饰改造,将化疗药物[/size][size=16px]Erastin[/size][size=16px]成功装载于叶酸标记的外泌体中,实现了乳腺癌的靶向治疗。[/size][size=16px]Li[/size][size=16px]等[/size][font='times new roman'][sup][size=16px][15][/size][/sup][/font][size=16px]通过对巨噬细胞来源的外泌体做[/size][size=16px]c-Met[/size][size=16px]修饰,成功实现了外泌体携带多西他滨对乳腺癌的靶向治疗。[/size][size=18px]2[/size][size=18px]外泌体在肝癌靶向治疗[/size][size=18px]中[/size][size=18px]的研究进展[/size][size=16px]肝癌是病死率较高的恶性肿瘤,中国是全球肝癌发病率最高的国家。[/size][size=16px]miR-122[/size][size=16px]是目前研究较多的与肝癌相关的外泌体[/size][size=16px]miRNA[/size][size=16px],它在正常肝组织中丰度最高,约占肝组织[/size][size=16px]miRNA[/size][size=16px]的[/size][size=16px]50%[/size][size=16px]。[/size][size=16px]miR-122[/size][size=16px]在肝癌组织中表达量明显降低,且在肝癌患者血清外泌体中的表达量也显著下降。[/size][size=16px]L[/size][size=16px]o[/size][size=16px]u[/size][size=16px]等[/size][font='times new roman'][sup][size=16px][16][/size][/sup][/font][size=16px]研究证实,将[/size][size=16px]miR-122[/size][size=16px]转染到脂肪组织来源的间充质干细胞中,待其产生大量富含[/size][size=16px]miR-122[/size][size=16px]的外泌体后,将外泌体运载到肝癌细胞中,能提高肝癌细胞对化疗的敏感性。鉴于[/size][size=16px]GPC3[/size][size=16px]在肝癌细胞外泌体分泌的特异性,也表明了[/size][size=16px]GPC3[/size][size=16px]有望成为肝癌的治疗靶点。[/size][size=16px]Zhang[/size][size=16px]等[/size][font='times new roman'][sup][size=16px][17][/size][/sup][/font][size=16px]将阿霉素或索拉菲尼装载至红细胞来源的外泌体中,该载药外泌体可明显抑制小鼠原位肝癌细胞的生长,并且其对肝癌的抑制作用强于传统化疗药物给药方式及剂量所诱导的肝癌抑制作用。[/size][size=18px]3[/size][size=18px]外泌体在胃癌靶向治疗中的研究进展[/size][size=16px]胃癌是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤,可发生于胃的任何部位,我国是胃癌发病大国,好发于[/size][size=16px]50[/size][size=16px]岁[/size][size=16px]以上[/size][size=16px]的中老年人,其早期发现困难,极易误诊,患者预后差,生存期短。因此对于胃癌的早期诊断以及靶向性治疗研究成为亟待解决的[/size][size=16px]热点问题。在研究[/size][size=16px]miRNA[/size][size=16px]靶点或制定[/size][size=16px]miRNA[/size][size=16px]靶向治疗策略时,发现外泌体可研发成新型[/size][size=16px]miRNA[/size][size=16px]的纳米载体,能够调控某些[/size][size=16px]miRNA[/size][size=16px]的表达,最终抑制肿瘤的进展。[/size][size=16px]Z[/size][size=16px]hang[/size][size=16px]等[/size][font='times new roman'][sup][size=16px][18][/size][/sup][/font][size=16px]研究发现外泌体可以包裹肝细胞生长因子小干扰[/size][size=16px]RNA[/size][size=16px]([/size][size=16px]HGF siRNA[/size][size=16px]),并将其转运到胃癌细胞中,负向调控[/size][size=16px]HGF[/size][size=16px]表达,从而抑制胃癌细胞的增殖和迁移,[/size][size=16px]HGF siRNA[/size][size=16px]在胃癌的靶向治疗中具有潜在的应用前景。外泌体在胃癌中[/size][size=16px]也[/size][size=16px]可作为治疗靶点。服用[/size][size=16px]PPI[/size][size=16px]抑制剂已被证明是可以减少胃酸产生和促进抗癌作用的药物。[/size][size=16px]Guan[/size][size=16px]等[/size][font='times new roman'][sup][size=16px][19][/size][/sup][/font][size=16px]人最近证明了[/size][size=16px]PPI[/size][size=16px]抑制剂可能抑制外泌体释放作为胃癌治疗的一种潜在的治疗工具。[/size][size=18px]4[/size][size=18px]外泌体在卵巢癌靶向治疗中的研究进展[/size][size=16px]卵巢癌是影响全世界众多女性的最致命的妇科恶性肿瘤,其早期症状隐匿,临床诊断时往往已为中晚期。靶向杀灭恶性肿瘤细胞是一个高效的方式,外泌体和外泌体模拟物在靶向药物的治疗剂递送中的新兴作用已得到广泛认可[/size][size=16px]。[/size][size=16px]卵泡刺激素受体[/size][size=16px]β[/size][size=16px]([/size][size=16px]FSHβ[/size][size=16px])链特定的氨基酸片段能够特异性的识别[/size][size=16px]FSHβ[/size][size=16px]阳性的卵巢癌细胞,锚定[/size][size=16px]FSHβ[/size][size=16px]的外泌体通过其表面的特异表达分子诱导外周血[/size][size=16px]T[/size][size=16px]淋巴细胞的增值效应从而激发其抗肿瘤效应,负载外泌体[/size][size=16px]/FSHβ[/size][size=16px]的树突状细胞能显著激活[/size][size=16px]T[/size][size=16px]细胞的卵巢癌细胞杀伤力,展示了外泌体装载靶向肽的潜力[/size][font='times new roman'][sup][size=16px][20][/size][/sup][/font][size=16px]。外泌体[/size][size=16px]miR-21-5p[/size][size=16px]在肿瘤患者中高表达,研究表明其可促进腹膜间皮细胞间皮[/size][size=16px]-[/size][size=16px]间质转化,促进肿瘤细胞腹腔转移,外泌体[/size][size=16px]miR-21-5p[/size][size=16px]可能成为腹腔转移的新型治疗靶点[/size][font='times new roman'][sup][size=16px][21][/size][/sup][/font][size=16px]。此外[/size][size=16px]miR-1246[/size][size=16px]在卵巢癌外泌体中高表达,[/size][size=16px]Kanlikilicer[/size][size=16px]等[/size][font='times new roman'][sup][size=16px][22][/size][/sup][/font][size=16px]发现其表达水平是来源细胞的几百倍,抑制[/size][size=16px]miR-1246[/size][size=16px]的表达,可显著降低肿瘤负荷。[/size][size=18px]5[/size][size=18px]外泌体在肺癌靶向治疗中的研究进展[/size][size=16px]近年来外泌体在肺癌治疗方面的研究越来越多,认为外泌体在肺癌的治疗领域中有望为新的治疗靶点。可通过减少外泌体含量、调控特异性[/size][size=16px]miRNA[/size][size=16px]的表达,增强肿瘤细胞对药物敏感性、提高抗肿瘤免疫等途径促进肿瘤细胞凋亡,抑制肿瘤细胞增殖、侵袭及转移。[/size][size=16px]L[/size][size=16px]i[/size][size=16px]等[/size][font='times new roman'][sup][size=16px][23][/size][/sup][/font][size=16px]证实耐紫杉醇肺腺癌细胞([/size][size=16px]A549/PTX[/size][size=16px])、顺铂耐药肺癌细胞([/size][size=16px]A549/PTX[/size][size=16px])中[/size][size=16px]miR[/size][size=16px]-181a[/size][size=16px]过度表达,促进肺腺癌细胞([/size][size=16px]A549[/size][size=16px])细胞上皮间充质转化([/size][size=16px]EMT[/size][size=16px]),而抑制[/size][size=16px]miR[/size][size=16px]-181a[/size][size=16px]表达,可逆转[/size][size=16px]A549/PTX[/size][size=16px]和[/size][size=16px]A549/PTX[/size][size=16px]细胞[/size][size=16px]EMT[/size][size=16px]表型,并增强肺腺癌细胞对紫杉醇和铂类化疗敏感性。上调外泌体[/size][size=16px] mi[/size][size=16px]R[/size][size=16px]-630[/size][size=16px]在[/size][size=16px]NSCLC[/size][size=16px]细胞中的表达,通过靶向[/size][size=16px]LM03[/size][size=16px]蛋白,可抑制肿瘤[/size][size=16px]细胞的生长增殖及转移。[/size][size=16px]Kim[/size][size=16px]等[/size][font='times new roman'][sup][size=16px][24][/size][/sup][/font][size=16px]将紫杉醇载入外泌体中制成外泌体紫杉醇制剂,发现气道给予的外泌体能够将药物足量有效的运送至肺癌细胞,并且对耐药肺肿瘤有显著治疗效果。[/size]
多数抗肿瘤药物因其本身的难溶性而无法实现有效的靶向递送,进而严重影响其在临床方面的应用。紫杉醇(Paclitaxel, PTX)是目前临床上应用较为广泛的难溶性抗肿瘤药物之一,其对肺癌、卵巢癌、乳腺癌等均具有很好的治疗作用。为了解决其难溶问题,现用临床注射制剂(Taxol®)是将其溶解于聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇的混合溶媒后再行给药。然而,该制剂因缺乏靶向性,对其他正常组织产生明显的毒副作用;而且添加的聚氧乙烯蓖麻油在体内降解时会释放组胺,引起严重的过敏反应。因此,开发方便安全的靶向给药系统对PTX的临床应用有重要的研究意义。 近日,中科院过程工程研究所马光辉研究员领导的团队开发出了一种新型的难溶性抗肿瘤药物的纳米靶向给药系统(如图所示)。首先,利用O/W/O复乳液法并结合程序升温法,成功地将PTX以纳米晶形式原位装载于亲水性材料羧化壳聚糖纳米球中,并结合快速膜乳化技术实现了纳米球粒径的均一性。在此基础上,研究人员利用纳米球表面的羧基,引入具有隐形效果的聚乙二醇(PEG)链和靶向肿瘤细胞的RGD肽,最终制得兼具隐形和靶向能力的纳米给药系统。 后续的体外细胞及体内荷瘤小鼠模型实验表明,该制剂能够有效延长药物在体内的循环周期,改善纳米球对肿瘤细胞的亲和能力,提高药物生物利用度。另外,与传统的注射制剂相比,该制剂还具有很低的毒副作用。 上述研究工作已发表在Molecular Pharmceutics(2012, 9, 1736-1747)上,审稿人认为这是一项有趣的工作,方法新颖。该研究工作受到973项目(2009CB930300)和国家自然科学基金(20820102036, 21161160555)的资助。http://www.cas.cn/ky/kyjz/201207/W020120720343496926834.jpg PTX靶向纳米给药系统示意图