合成生物学

“如果把海南岛上所有的天然橡胶都收割来用于做鞋，全中国每人一只都不够，没有合成橡胶技术，我们连鞋都不够穿。”人类今天的衣食住行能够得到满足，合成化学功不可没。 　　合成生物学中更多地是在使用已有的或改造过的基因模块通过工程学手段拼装、搭建一个自然界中本没有的生命体系。 　　合成化学功不可没 　　合成化学，这一概念大家也许并不陌生。早在1902年，第二届诺贝尔化学奖颁发给合成化学大师、生物化学之父——Emil Fischer 1905年诺贝尔化学奖则颁发给Fischer的导师、化学染料合成大师——Adolf von Baeyer，这两位合成先驱的高超合成技法至今看来仍然精彩至极。 　　此后又有多位合成化学家陆续斩获诺贝尔化学奖。可以说在百年诺奖历史上，合成化学家的名字举不胜举，合成化学在人类发展过程中的重要地位也可见一斑。 　　所谓合成化学，就是使用简单、易得、廉价的化学原料通过一系列的化学反应最终得到目标产物。合成化学并不狭义地仅限于有机合成化学，无机合成化学、纳米化学都是典型的合成化学，因成功制备单质F2而获得诺贝尔化学奖的药剂师Moissan以及因为发明合成氨方法而获得诺贝尔奖的Fritz Haber也是著名的合成化学家。 　　我的一位化学启蒙老师曾说：“如果把海南岛上所有的天然橡胶都收割来用于做鞋，全中国每人一只都不够，没有合成橡胶技术，我们连鞋都不够穿。”人类今天的衣食住行能够得到满足，合成化学功不可没。 　　合成化学的局限 　　然而，随着工业化的发展，越来越多的问题也开始浮出水面。上个世纪，《寂静的春天》一书犀利地指出了人类化学工业发展给自然带来的巨大问题，其中充满讽刺意味的是引起严重污染的DDT分子。其作用发现者和推广者Paul Hermann Müller却在1948年获得诺贝尔生理学或医学奖。DDT此后一度被禁止使用并且引发了科学家们对于合成化学危害性的进一步讨论。 　　但是故事远没有结束，由于暂时还未能找到一种更经济有效、对环境危害又小且能代替DDT的杀虫剂，世界卫生组织于2002年宣布，将重新启用DDT用于控制蚊子的繁殖以预防疟疾、登革热、黄热病等在世界范围的卷土重来。 　　随着地球上石油储备的日渐减少，合成化学面临着新的挑战，目前以石油工业为基础的化学合成工业未来将何去何从引人深思。悲观者认为，随着石油的耗尽，人类将逐渐倒退回石器时代 乐观者认为，聪明的合成化学家一定能开发出新的廉价原料以替代石油化工原料。 　　斯坦福大学化学系主任、著名化学家B.M.Trost提出了他的解决方法：化学反应的“原子经济性”(Atom economy)，即在化学品合成过程中，合成方法和工艺应被设计成能把反应过程中所用的所有原材料尽可能多地转化到最终产物中。 　　如果原料能百分之百地转化为产物，那是令人满意的，因为这样可以尽可能减少副产物对于环境的污染和对于资源的浪费。但是这仅仅是一个退守的方案，而并不是一个最终的解决办法。现有的常见原料迟早都会耗尽、大量低沸点有机溶剂的使用始终难以避免、重金属催化的反应越来越多……如果没有革命性的新理念，恐怕多年后合成化学将面临更大的危机。 　　“年轻”的合成生物学 　　近年来，“合成生物学”的概念开始进入我们的视野。 　　ACS(美国化学学会)在2012年推出关于合成生物学的杂志ACS Synthetic Biology 我国天津大学、中科院植生所、武汉大学药学院、中科院生物物理所纷纷成立合成生物学及相关平台 清华大学生命科学院教授陈国强、戴俊彪都无私提供自己的科研实验室支持本科生进行合成生物学研究探索。 　　那么，何谓“合成生物学”呢? 　　2000年E. Kool将之定义为基于系统生物学的遗传工程，从基因片段、人工碱基DNA、基因调控网络与信号传导路径到细胞的人工设计与合成，类似于现代集成型建筑工程，将工程学原理与方法应用于遗传工程与细胞工程的生物技术新领域。 　　很多人狭义地认为合成生物学就是“全合成生命”，即利用化学合成的方法从头合成一个具有生命活力的细胞或病毒。而实际上，合成生物学中更多地是在使用已有的或改造过的基因模块通过工程学手段拼装、搭建一个自然界中本没有的生命体系。 　　助解多种难题 　　那么，合成生物学有望解决哪些问题呢? 　　首先是能源问题。 　　石油、煤、天然气都来自于古代植物对于太阳能的积累，是将太阳能转化为化学能储存的反应过程。严格地说这些都应该是可再生资源，但是亿万年的形成周期实在让人类无法等待，因此这些资源成为了“非再生资源”。 　　那么是否能够加速这一过程?是否可以通过合成生物学构建新的生命反应体系快速有效地固定太阳能并转化成更够为人类利用的化学形式? 　　某些经过合成生物学方法改造过的光合藻类富含大量的脂质，被人们称为“生物柴油”，目前已经有一些使用“生物柴油”的热机问世。但是此项研究问题不少，远远不足以解决日益严峻的能源危机问题，这需要更多代的科学家不懈努力。 　　其次是化工原料问题。 　　我们的祖先早已开发出了酿酒、酿醋等微生物发酵技术，除了食用，乙醇和乙酸都是重要的工业原料。除此之外，微生物还能通过糖酵解等过程为我们提供丁醇、乳酸、甲烷等工业原料。通过其他方法，还可以从中获取甘油、丙酮酸、氨基酸等具有潜在工业价值的原料。 　　或许很多年后，工业上不再使用乙烯生产量来衡量化工生产能力，而开始利用全新的模块、原料来构建新的工业大厦，这些原料不再来源于石油，而是从发酵罐中源源不断取来。 　　第三，则是医药健康问题。 　　真菌、放线菌、植物能够产生结构新颖、生物活性多样的次级代谢产物，大部分临床抗生素来源于这些次级代谢产物。其中很多药物分子由于天然含量低、提取困难等因素，目前还是通过全合成或半合成为主要方式得到，因此价格昂贵。 　　通过合成生物学手段，将产生这些代谢产物的基因簇进行异缘表达并利用发酵工程进行大规模制备，将可能是一个解决药品供应和价格昂贵问题的方法。但是这一过程并不容易实现，需要涉及到很多代谢途径改造、密码子优化、瓶颈效应避免等问题。绝不是说只要发现的天然产物就可以立刻大规模发酵得到，每一个化合物的工业化生产都是一个巨大的挑战。 　　此外，合成生物学还有助于解决环境问题。 　　“白色污染”成为上个世纪人类最为头疼的环境问题之一，可降解塑料的研究也成了科学界的热点问题。“生物塑料”是一个比较新的概念，目前发现60个属以上的细菌能够合成并贮藏聚β-羟基丁酸(PHB)的颗粒。PHB无毒、可塑、易降解，可用于制作医用塑料器皿和外科手术线等。 　　通过合成生物学手段有望得到更高产、更多样性的生物塑料生产菌株。取之于自然、用之于自然，人与其他生物和谐相处，这将是解决环境问题的必由之路。 　　(作者单位系中科院上海有机化学研究所)

川宁生物（301301） 2023 上半年实现营收24.2 亿元（+21.8%，括号内为同比数据，下同）；归母净利润3.91 亿元（+64.8%）；扣非归母净利润3.93 亿元（+65.5%），经营性现金流净额10.4 亿元（+1636%），业绩略超预期。Q2 业绩环比再加速，盈利能力加强：单季度看，公司Q2 实现营收11.5亿元（+16.3%），归母净利润2.15 亿元（+57.8%），归母净利润环比+22.8%。业绩快速增长主要因为疫情放开后需求端的快速恢复。盈利能力方面，由于规模效应的体现叠加原材料成本下降，公司Q2 毛利率环比提升4.7pct 至30.9%。期间费用率随着收入增长而下滑，其中管理费用率同比下滑4.3pct 至3.0%，财务费用率同比下滑2.0pct 至1.2%。综合来看，2023 上半年销售净利率同比提升4.2pct 至16.2%，盈利能力不断加强。抗生素中间体疫后恢复良好：分品种看，公司2023 上半年硫红收入7.3亿元（-2.4%）；头孢中间体收入5.3 亿元（+16.3%），青霉素类中间体9.8亿元（+54.7%）；疫情放开后，头孢和青霉素类中间体需求恢复良好；其中，6-APA 平均价格同比涨价6.7%，销售量同比增加50.8%，青霉素G 钾盐平均价格同比涨价3.4%，销售量同比增加16.4%。合成生物学研发管线丰富，产能丰富，项目落地在即：公司在上海建立合成生物学研究院，依托强大的研发团队、4 大底盘菌研发平台等，已有十数个项目管线，且部分管线有望短期落地。川宁生物首个合成生物学产品红没药醇预计在下半年形成收入。随着下半年公司全资子公司疆宁生物绿色循环经济产业园一期投产，公司将完成合成生物学从选品—研发—大生产的全产业链布局。红没药醇、5-羟色氨酸、依克多因、红景天苷等合成生物学系列产品的商业化生产将标志着公司从资源要素驱动向技术创新驱动的成功转变，从而实现公司效益的稳步提升。合成生物学巩留新基地一期有望在2023 年年底前建成，新基地设计产能包括红没药醇 300吨、5-羟基色氨酸 300 吨、麦角硫因 0.5 吨、依克多因 10 吨、红景天苷 5 吨、诺卡酮 10 吨、褪黑素 50 吨、植物鞘氨醇 500 吨及其他原料的柔性生产车间；其中红没药醇已进入动销；5-羟基色氨酸通过合成生物学技术来生产，其工艺达到业内最高的发酵水平和提取收率，该产品通过微生物发酵法生产，故产品天然度为100%，且生产成本低于植物提取，目前该产品仍在中试验证；麦角硫因公司利用合成生物学技术来进行生产，该技术和用蘑菇菌丝体发酵相比具有工艺简单、发酵周期短、产物浓度和糖转化率高等特点，具有显著的竞争优势，目前该产品也在中试验证。两项产品均在中试阶段，即将为公司提供业绩。

合成生物学是生物科学在二十一世纪新兴的一个分支学科，本质是构建一个区别于自然生命的人造生命。通过规模化的改造细胞，使其生产出人们需要的物质，如同建立了一个高效的细胞工厂。合成生物学的发展历程1911年，“Synthetic biology”一词最早由法国物理化学家Stephane Leduc在其所著的《生命的机理》(The Mechanism of Life)一书中提出，并归纳为“合成生物学是对形状和结构的合成”，但受制于当时的科学技术水平，“合成生物学”并未得到真正的发展。随着20世纪70年代和80年代分子克隆和PCR技术的发明，为基因设计调控提供了技术手段。到20世纪90年代中期，基因测序技术兴起，这种分子生物学的“放大”产生了系统生物学领域，生物学家和计算机科学家开始将实验和计算结合起来，对细胞网络进行反向工程。2000年，Eric Kool重新定义了“合成生物学”：是基于系统生物学的遗传工程。这标志着这一学科的真正形成。但合成生物学真正受到关注却是在21世纪，一系列颠覆性成就均是在此阶段发布。2000年-2003年是合成生物学的“创建时期”，产生了许多具备领域特征的研究手段和理论，特别是基因线路工程的建立及其在代谢工程中的成功运用，这一时期的典型成果是青蒿素前体在大肠杆菌中的合成；2004年-2007年是合成生物学的“扩张和发展时期”，工程化理念日渐深入、使能技术平台得到重视、工程方法和工具不断积淀，领域有扩大趋势；2008年-2013年是合成生物学的“快速创新和应用转化期”，涌现出的新技术和工程手段使合成生物学研究与应用领域大为拓展；2014年以后进入到了合成生物学的发展新阶段，“DBTL”循环被提出，生物技术与信息技术融合发展的特点愈加明显，2014年6月，世界经合组织（OECD）：发表了题为“Emerging Policy Issues in Synthetic Biology”的报告。该篇报告从合成生物学前景说起，并认为该领域前景广阔，建议各国政府把握好机遇，大约20个国家纷纷出台相关政策。今年七月份，由工业和信息化部、国家发展改革委、商务部发布 《三部委关于印发轻工业稳增长工作方案（2023—2024 年）的通知》中也将生物制造作为着重培育壮大的新增长点。由中国科学技术信息研究所、上海市科学研究所联合编撰的《未来产业创新的前沿领域》也将合成生物学列为了未来产业创新的五大前沿领域之一。有数据显示，合成生物学将在未来5-10年呈现高速增长，合成生物学将成为千亿赛道。国内合成生物学主要研究阵地当前我国的合成生物学尚处于起步阶段，除了国家层面的顶层设计，地方各地也在加紧布局合成生物新赛道，北京、深圳、上海、天津等地现已经成为国内合成生物学研究的主要阵地。北京：作为全球科研城市榜首的北京，日渐成为国际前沿科技的重要策源地和全球产业变革的重要驱动地。其中在合成生物学方向，北京化工大学作为北京市内合成生物学重点落地研究团队，承担了北京市合成生物学重大专项。该校的生命科学与技术学院科研实力雄厚，尤其是在绿色生物制造、合成生物学、生物安全和生物医药等研究领域拥有国内领先水平。曾任生命科学与技术学院院长，现任北京化工大学校长的中国工程院院士谭天伟在合成生物学领域贡献颇多。此外，北京化工大学于2020年成功举办了合成生物学前沿论坛。仪器信息网特别邀请当次论坛的主持人——袁其朋老师将于第一届“合成生物学技术及应用进展”网络会议(10月10日-11日)上作名为《高效细胞工厂构建及产业应用》的报告分享。（点击报名参会）袁其朋作为当次论坛的主持人，也是教育部长江学者特聘教授，第十一届中国青年科技奖获得者，北京市百名领军人才，化工资源有效利用国家重点实验室副主任。他的主要研究领域为合成生物学及代谢工程、高纯天然产物规模制备及活性研究。近年来承担了科技部重点研发任务、国家自然科学基金重点、面上项目、企业合作等项目。中国工业生化与分子生物学分会副主任委员、中国药学会制药工程专业委员会副主任委员、中国纺织工程学会化纤专业委员会副主任委员、中国生物发酵产业协会微生物育种工程与应用评价分会副理事长等。《合成生物学》副主编，Synthetic Biology and Engineering，Bioresource and Bioprocessing，Advanced Biosystems News、Bioprocess、《食品科学》、《生物工程学报》、《食品安全质量检测学报》等刊物编委。除此之外，田平芳教授也受仪器信息网邀请，将于10月10 日在“合成生物学技术及应用进展”网络会议上进行名为《优化“启动子-RNA聚合酶”以实现目标产物的高产》的报告分享。（点击报名参会）田平芳教授：美国加州大学圣地亚哥分校（UCSD）访问学者，美国佐治亚大学（UGA）高级研究学者。他的研究方向为微生物代谢工程和合成生物学；主持国家自然科学基金面上项目5项，863课题2项，国家重点研发计划课题1项，其他省市和企业课题10多项，参与课题多项；发表SCI和核心刊物文章150多篇，授权专利16项；开展基因组编辑及3-羟基丙酸、1,3-丙二醇、吡咯喹啉醌、阿克拉霉素等化学品的生物合成和代谢调控研究；已培养博士和硕士研究生70多名；研发的生物农药已在全国范围推广；担任Nature Comm, Metab Eng, Appl Envir Microbiol, Biotechnol Adv, Appl Microb Biotechnol等30多个SCI刊物审稿人，以及国家自然科学基金、国家重点研发计划和国际合作项目评审专家。深圳：在政府层面，深圳市是目前国内发布合成生物学相关政策最多的地区，其中《光明区关于支持合成生物学创新链产业链融合发展的若干措施》是国家首个完全针对合成生物学的政策。深圳合成生物学科研实力雄厚，相关合成生物学研究院所共四所， 2017年深圳先进技术研究院成立国内首个合成生物学研究所，以青年“海归”为主，全球聚焦合成生物学领域最大规模的前沿多学科交叉团队，其中，刘陈立任深圳先进技术研究院合成生物学研究所所长。2019 年，深圳先进技术研究院牵头建设成立了深圳合成生物学创新研究院（深圳合成院），聚焦人工生命体系的理解，致力于重塑与扩展这一重大科学挑战，开展合成生物学基本原理、共性方法和医学转化应用研究。仪器信息网特别邀请深圳先进技术研究院合成生物学研究所合成生物化学研究中心执行主任罗小舟，他将于第一届“合成生物学技术及应用进展”网络会议(10月10日-11日)上作名为《利用合成生物学方法增加小分子结构多样性》的报告分享。（点击报名参会）罗小舟作为中国科学院深圳先进技术研究院研究员、合成生物学研究所合成生物化学研究中心执行主任，森瑞斯生物科技（深圳）有限公司创始人。同时，也是深圳市微生物药物智能制造重点实验室副主任，深圳市优青，广东省杰青，科技部重点研发计划课题负责人，国家重大人才工程（青年）专家，任《合成生物学》 编委。他主要聚焦于合成生物学领域中生命体内生物化学过程相关研究，主要结合遗传密码扩充技术，酶的定向进化，基因挖掘和代谢工程等多种化学生物学方法，基于大数据机器学习及高通量自动化，深入研究多种不同类别的天然产物及其衍生物的生物全合成的方法，并利用合成生物学方法，将研究成果转化至制药、个性化治疗、新材料等领域。上海：作为国内合成生物学的发源地，上海市产业优势及产学研协同优势较为明显。上海合成生物学科研院所共 3个，以 2008 年成立的中科院合成生物学重点实验室为代表。中科院合成生物学重点实验室是国内第一个合成生物学实验室，依托单位为中国科学院分子植物科学卓越创新中心。实验室以发展合成生物学理论和创新合成生物学技术为主导，建立合成生物学关键工程平台；针对我国在能源、环境、健康等方面的需求及面临的挑战，聚焦若干重要生物学体系，在分子、细胞和微生物菌群等层次上，实施合成生物学创制；并通过转化研究，推动科研成果产业化。现任实验室主任为覃重军研究员，副主任为王勇研究员、杨琛研究员，学术委员会主任为杨胜利院士。其中，副主任王勇受仪器信息网邀请将于第一届“合成生物学技术及应用进展”网络会议(10月10日-11日)上作名为《植物二萜的合成生物学研究》的报告分享。（点击报名参会）王勇博士作为中国科学院合成生物学重点实验室副主任，中科院分子植物科学卓越创新中心特聘研究员、博士生导师。科技部十三五重点研发计划“合成生物学”重大专项项目负责人，首席科学家。入选“中科院百人计划”、“国家万人计划科技创新领军人才”、“上海市优秀学术带头人计划”。现任上海市生物工程学会秘书长、副理事长；中国生物工程学会理事。他所在的课题组主要研究方向为天然产物的合成生物学：通过解析天然产物的生物合成途径，基于工程化的设计和建构，改进复杂天然产物的生物合成效率和其生产方式，开发天然的或非天然的复杂天然产物活性成分。作为项目负责人，先后主持完成了国家科技支撑计划、国家重点研发计划、国家重大新药创制专项、自然科学基金等多项国家或省部级科研项目。近年，申请的专利多项基于合成生物技术的天然产物产品实现了产业化推广，推动了行业进步。天津：在合成生物学领域设有总投资近20个亿的国家合成生物技术创新中心，还对标国家实验室建设了天津合成生物学海河实验室。除了上述提到的科研院所之外，中国农业科学院深圳农业基因组研究所农业合成生物学中心、上海交通大学生命科学院合成生物学实验室、上海农业科学院合成生物学实验室等也具备良好的研究和发展基础。合成生物学正被广泛应用于各种产业，合成生物学技术应用涵盖平台开发、医药、化工、能源、食品和农业等重点领域。在推动科学革命的同时，合成生物学技术正快速向实用化、产业化方向发展。~~~~~"合成生物学技术及应用进展"网络会议开讲啦!~~~~~2023年10月10-11日，由仪器信息网举办的第一届合成生物学技术及应用进展网络会议将在线开播。本次会议聚焦到合成生物学的上、中游技术，众多行业专家将在线分享先进、前沿的使能技术，以及菌株改造、筛选等生物合成技术和工艺开发方案，会议日程详情请点击下方链接，快来报名吧！立即报名 https://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/syntheticbiology231010.html 扫码直达报名页面温馨提示1) 报名后，直播前一天助教会统一审核，审核通过后，会发送参会链接给报名手机号。填写不完整或填写内容敷衍将不予审核。2) 通过审核后，会议当天您将收到短信提醒。点击短信链接，输入报名手机号，即可参会。会议内容及报告赞助联系：仪器信息网 陈编辑：13171925519，chensh@instrument.com.cn