癌症免疫疗法

导 读:100 多年来，科学家一直试图让免疫系统参与抗击癌症的斗争。在两位获奖者的开创性发现之前，仅有有限的临床研发。而检查点治疗现在已经彻底改变了癌症治疗方法，从根本上改变了我们对癌症治疗方式的看法。——诺贝尔奖官网癌症免疫疗法2018年斩获诺贝尔奖！在免疫治疗炙手可热的当口，无疑更添一笔旺火。 2018 年诺贝尔生理学或医学奖授予James P. Allison 和 Tasuku Honjo（中文翻译：本庶佑），以表彰他们在癌症免疫领域中做出的贡献。 “通过刺激患者自身的免疫系统攻击肿瘤细胞的能力”——人类抗击癌症的斗争中的一个重大里程碑 癌症每年夺去数百万人的生命，是人类最大的健康挑战之一。通过刺激我们的免疫系统的内在能力来攻击肿瘤细胞，今年的诺贝尔奖获得者为癌症治疗建立了一个全新的原则。 20世纪90年代，艾利森在加利福尼亚大学的实验室对已知蛋白——细胞毒性T细胞相关蛋白-4（Cytotoxic T lymphocyte associate protein-4，简称CTLA-4）进行了深入研究。艾利森发现，CTLA-4可以起到抑制免疫系统的作用，相当于患者免疫系统的“刹车器”。 抑制CTLA-4分子，则能使T细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞。他意识到，如果解除这种抑制，患者的免疫细胞可以再次获得攻击肿瘤的防御能力。 与此同时，本庶佑在淋巴细胞膜上发现了一种免疫球蛋白受体，当时认为与细胞程序性死亡有关，故命名为PD-1（Programmed cell Death 1）。仔细研究它的功能后，最终揭示该蛋白也是作为一个“刹车器”，但作用机制不同。 詹姆斯 艾利森（左）本庶佑（右） 艾利森和本庶佑多年的研究展示了如何解除患者自身免疫系统的“刹车器”来治疗癌症。在他们两人取得重大发现之前，癌症临床研究陷入了瓶颈，他们的开创性发现被认为是人类抗击癌症的斗争中的一个重大里程碑，并为彻底治愈癌症带来了曙光。 医学界的bian革，正式走进细胞治疗时代！ 类似癌症免疫疗法已经给某些类型癌症的治疗带来了“ge命”，让一些患者以前无法治疗的肿瘤萎缩到近乎零。 与干细胞疗法一样，免疫治疗也基于一个变革性的理念：人类与其借助与药物治疗疾病，更应尝试“控制”细胞，让它们发挥或加强原有的作用，达到更好的疾病治疗目的——正是这样革新的理念，推动着医学界的变革，带领我们走进了细胞治疗时代。

北京时间 2018 年 10 月 1 日，诺贝尔官方委员会宣布，James P Allison、Tasuku Honjo 共同获得今年的诺贝尔生理学奖及医学奖，以表彰他们在癌症免疫学领域的杰出贡献。???学者简介詹姆斯 艾利森，美国免疫学家，美国科学院院士，美国德克萨斯大学安德森癌症中心免疫学系教授兼主任。 其在德州大学奥斯汀分校获得微生物学学士学位，后又获生命科学博士学位。其研究方向主要针对 T 细胞的发展和活动机制，和肿瘤免疫治疗的新策略的发展。艾利森发现了一种名为 CTLA-4 的蛋白起到了「分子刹车」的作用，从而终止免疫反应。抑制 CTLA-4 分子，则能使 T 细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞。基于该机理，第一款癌症免疫药物伊匹单抗（ipilimumab，用于治疗黑色素瘤）问世。他的发现为那些最致命的癌症提供了新的治疗方向。 本庶佑，日本医学家，美国国家科学院外籍院士，日本学士院会员，德国自然科学学会会员。本庶佑于 1992 年发现 T 细胞抑制受体 PD-1，2013 年依此开创了癌症免疫疗法，功绩名列《Science》年度十大科学突破之首。值得一提的是，本庶佑 2014 年与詹姆斯 艾利森共同获得首届唐奖生技医药奖、2016 年 9 月 21 日，两人又一同获得 2016 年引文桂冠奖，而在 2018 年，两人又一起喜获诺贝尔生理学奖！???研究内容免疫系统是由人体内的免疫器官和细胞以及一些分子物质组成的防御体系，这个防御体系保证人体不受病毒、细菌等病原体的侵害。癌症是由正常细胞分裂过程中产生的错误或者 DNA 损伤等，人体内自身反应错误的不断积累产生的病变。癌细胞也是病原体的一种。但是与其他病原体不同的是，癌细胞要比其他病原体难搞定的多。癌细胞会产生一些伪装，比如在表明会分泌一些糖蛋白或者黏多糖，躲过免疫系统的审查。而且，不同癌细胞被识别出来的难易程度不同，最终造成一种选择效应——跟自然界物种的自然选择一样——导致癌细胞的不断进化，使得免疫系统更难识别。此外，癌细胞超强的繁殖速度，也是免疫细胞难以清除癌细胞的原因之一。癌症免疫疗法的设计思想就是通过增强人体本身的免疫系统，清除体内的肿瘤细胞。目前的癌症免疫疗法主要分为四大类，过继细胞疗法，免疫检查点阻断剂，非特异性免疫激活剂与癌症疫苗。本次获奖的就是免疫检查点阻断疗法。20 世纪 80 年代后期詹姆斯阐述了 T 细胞的反应机制，表明 CTLA-4 可作为抑制 T 细胞反应的抑制分子。 1996 年，Allison 首次证明抗体阻断T 细胞抑制分子（称为 CTLA-4）可导致增强的抗肿瘤免疫反应和肿瘤排斥。这种阻断T细胞抑制途径作为释放抗肿瘤免疫反应和引发临床益处的方法的概念为其他靶向T细胞抑制途径的药物的开发奠定了基础，这些药物已经被标记为「免疫检查点治疗」。

p 　　 /p p style=" text-align: center " img title=" Trends.jpg" alt=" Trends.jpg" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/d7615d78-d7c5-408c-bda4-d35c9052469a.jpg" / /p p style=" text-align: center " img title=" 201810220940558352.jpg" alt=" 201810220940558352.jpg" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/2afe12a4-d8a2-4810-82cb-ba8d966349f7.jpg" / /p p 全球管线快速扩增 /p p 　　该综述指出，在2017年9月到2018年9月这短短1年的时间里，全球免疫疗法管线激增67%。2017年，相应的研究项目共有2031个。到了2018年，这一数字已经飞速增加到了3394。 /p p 　　但研究人员们也指出，这一增长态势并非均衡分布。如果我们按照种类进行区分，则肿瘤免疫疗法大致可以被分成6类——靶向T细胞的免疫调节药物(如针对PD-1或CTLA4的单克隆抗体)、其他免疫调节药物(如靶向TLR或IFNAR1)、癌症疫苗、细胞疗法(如CAR-T疗法和TCR-T疗法)、溶瘤病毒、以及靶向CD3的双特异性抗体(如blinatumomab)。 /p p style=" text-align: center " img title=" trends2.jpg" alt=" trends2.jpg" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/a04ca3cc-f142-4e20-869c-7baa423ee694.jpg" / /p p 　　其中，细胞疗法的增长幅度最大，达到了113%。事实上，它也超过了癌症疫苗，成为了癌症免疫疗法的第一大类，占所有疗法的四分之一。而溶瘤病毒则增长甚微，一年只增长了16%。 /p p 　　创新层出不穷 /p p 　　研究人员们在综述里指出，过去一年里，癌症免疫疗法的靶点增长了约50%，总数目达到了417。从涉及的研究项目来看，越来越多的新靶点正得到研发人员的关注——去年，一半的研发管线来自23个热门靶点。今年，这一数字上升到了48，是去年的2倍有余。 /p p style=" text-align: center " img title=" trends3.jpg" alt=" trends3.jpg" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/9b80e72e-b4df-460e-a368-012aeda6b548.jpg" / /p p 　　值得一提的是，人们并没有满足于重复过去的成功。综合来看，那些已经有获批新药的靶点，尽管还能够吸引新的研发项目，但总体的增长幅度不如那些尚未有获批新药的靶点。举例来说，上文中我们提到细胞疗法项目的增长幅度为113%，但其中靶向CD19的细胞疗法，只增加了37%，不如新兴的细胞疗法。而在另一方面，靶向肿瘤新抗原的研发管线则在一年里增加了133%。 /p p 　　研究人员们指出，这些数据表明未来，我们有望看到更多类型的癌症免疫疗法获批上市。 /p p 　　谁在研发免疫疗法? /p p 　　2018年，共有655个公司与机构正在积极研发免疫疗法，这一数字较去年同期增长42%。如人们所料，最为活跃的公司与机构榜单上，前8名均为大型医药企业。但值得一提的是，学术科研机构也正在扮演越来越重要的角色。在这份榜单的前15名里，有4家属于科研机构，其中三家来自中国，它们分别是深圳市免疫基因治疗研究院(Shenzhen Geno-Immune Medical Institute)，中国人民解放军总医院(China PLA General Hospital)，以及第三军医大学第一附属医院(Third Military Medical University Hospital One)。 /p p style=" text-align: center " img title=" trends4.jpg" alt=" trends4.jpg" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/8e72c806-e44b-45c5-becd-7de65532bf40.jpg" / /p p 　　当然，这一年虽然增加了许多癌症免疫疗法，但大多还处于研发早期——这些管线中，处于临床前阶段的疗法共有2107个，比去年同期增长97%，且要高于处于临床阶段的疗法(1287个)。这虽然体现了创新疗法的研发，但也表明距离这些免疫疗法问世，可能还需要一定的时间。 /p p 　　总结 /p p 　　在综述的最后，作者们也指出，尽管癌症免疫疗法在近年来取得了一系列突破，但IDO1抑制剂等新靶点在研发上的失利也表明，科学转化成疗法的道路上存在一定风险。往前方看，为了带来更多疗法，科学证据必须是首要的考虑因素。如果我们能找到预示患者良好预后的生物标志物，并综合成功与失败的临床试验进行分析，那无疑能让我们距离成功更近一步。 /p p 　　本文题图来自pixabay。 /p p 　　参考资料： /p p 　　[1] Jun Tang et al., (2018), Trends in the global immuno-oncology landscape, Nature Reviews Drug Discovery, DOI: https://doi.org/10.1038/nrd.2018.167 /p p & nbsp /p