中国生命科学十大进展

1月10日，中国科协生命科学学会联合体公布2021年度“中国生命科学十大进展”评选结果，8个知识创新类和2个技术创新类项目成果入选。2021年度“中国生命科学十大进展”分别为：从二氧化碳到淀粉的人工合成、脊椎动物从水生到陆生演化的遗传创新机制、新型冠状病毒逃逸宿主天然免疫和抗病毒药物的机制、转录起始超级复合物组装机制、提高中晚期鼻咽癌疗效的高效低毒治疗新模式、异源四倍体野生稻快速从头驯化、冠状病毒的跨种识别和分子机制、揭开鸟类长距离迁徙之谜、干涉单分子定位显微镜、全脑单神经元多样性研究及信息学大数据平台。据介绍，本次入选项目具有原创性突出、社会意义重大的特点。其中，知识创新类项目“从二氧化碳到淀粉的人工合成”，在国际上首次实现了二氧化碳到淀粉的人工全合成，将在下一代生物制造和农业生产中带来变革性影响；知识创新类项目“新型冠状病毒逃逸宿主天然免疫和抗病毒药物的机制研究”和“冠状病毒的跨种识别和分子机制”对当今国际社会复杂的抗疫形势有重大意义；技术创新类项目“干涉单分子定位显微镜”为开辟新的交叉学科研究领域奠定基础。据悉，中国科协生命科学学会联合体自2015年起开展年度“中国生命科学十大进展”评选工作，已连续开展7年，旨在推动生命科学研究和技术创新，充分展示和宣传我国生命科学领域的重大科技成果。每年公布评选结果后，邀请入选项目专家编写和出版科普书籍，并举办交流会暨面向青少年的科普报告会，向公众揭示生命科学的新奥秘，为生命科学新技术的开发、医学新突破和生物经济的发展提供新的思路，极大提高了生命科学和相关技术的社会影响力。2021年度中国生命科学十大进展1、从二氧化碳到淀粉的人工合成淀粉是粮食最主要的成分，也是重要的工业原料。中国科学院天津工业生物技术研究所联合大连化物所等单位，抽提自然光合作用的化学本质，从头设计创建了从二氧化碳到淀粉合成的非自然途径，解决了途径代谢流从头计算、关键酶元件设计组装、生化途径精确调控等科学问题，以生物催化与化学催化耦合的11步反应，颠覆了自然光合作用固定二氧化碳合成淀粉的复杂生化过程，在国际上首次实现了二氧化碳到淀粉的人工全合成，能效和速率超越玉米等农作物，突破了自然光合作用局限，为淀粉的车间制造打开了一扇窗，并为二氧化碳原料合成复杂分子提供了新思路。在国际上引起强烈反响，被认为是一项里程牌式突破，将在下一代生物制造和农业生产中带来变革性影响。该成果发表在《科学》（Science，2021，373(6562):1523-1527）。2、脊椎动物从水生到陆生演化的遗传创新机制4亿多年前脊椎动物从水生到陆生是包括人类在内的陆生脊椎动物演化史上的重大事件，但长期以来对这一重大事件的遗传创新机制知之甚少。西北工业大学生态环境学院王文、王堃团队与中科院水生生物研究所何舜平和昆明动物所张国捷等团队合作，发现硬骨鱼祖先已进化出了陆生适应性相关的初步遗传基础，在肺鱼代表的肉鳍鱼内得到进一步加强，到四足动物最终完善而成功登上了陆地。Science报道该成果揭示了“隐藏在现生鱼类中水生到陆生演化的遗传奥秘”；瑞典科学院院士Per Alhberg教授撰文指出该项成果克服了化石研究难以研究软组织器官和生理学问题的挑战，美国科学院院士、国际著名脊椎动物登陆研究专家Neil Shubin撰文指出该成果为理解脊椎动物水生到陆生的研究“提供了关键认知和长久期待的数据”。该成果两篇研究论文以封面故事发表于《细胞》杂志（Cell，2021，184(5):1362-1376；1377-1391）。3、新型冠状病毒逃逸宿主天然免疫和抗病毒药物的机制新冠病毒肺炎疫情已持续两年，不断出现的突变株对发展广谱药物提出急迫需求。由病毒复制酶组成“转录复制复合体”，负责病毒转录复制的全过程，在各突变株中高度保守，是开发广谱药物的核心靶点。清华大学饶子和院士、娄智勇教授课题组，在国际上首次发现和重构了新冠病毒转录复制机器的完整组成形式。以此为基础，首次明确了病毒mRNA“加帽”成熟的关键酶分子，回答了冠状病毒研究中近30年来悬而未决的问题，并且该分子在各突变株中高度保守，在人体中没有同源物，为发展新型、安全的广谱抗病毒药物提供了全新靶点。同时，他们还首次发现病毒以“反式回溯”的方式对错配碱基和抗病毒药物进行“剔除”，阐明了瑞德西韦等药物效果不良的分子机制，为优化针对聚合酶的抗病毒药物提供了关键科学依据。以上研究成果分别发表于《细胞》杂志（Cell, 184(1):184-193 Cell, 184(13):3474-3485）。4、转录起始超级复合物组装机制转录起始超级复合物是中心法则中转录步骤的核心，对理解基因表达调控和相关生理病理过程具有重要意义，一直是国际生命科学研究的核心和前沿问题。复旦大学徐彦辉团队解析转录起始复合物PIC及其与Mediator（中介体）组成的转录起始超级复合物结构的三维结构，系统地展示转录机器识别不同类型启动子并完成组装的全过程，揭示了转录为何发生在几乎所有基因的启动子上，颠覆了关于启动子识别和转录起始复合物组装的传统认识，阐明了Mediator促进PIC组装和转录激活的机制。上述成果以2篇研究长文发表于《科学》杂志（Science 372, eaba8490；Science 372, eabg0635），其中一篇被Science杂志选为封面文章，题目为“转录如何起始”。5、提高中晚期鼻咽癌疗效的高效低毒治疗新模式鼻咽癌是“中国特色”肿瘤，年新发病例占全球一半。放疗后的全身微小残留肿瘤是其治疗失败的根源，而由于放疗后患者身体状况差，难以耐受既往高强度的传统化疗（完成率仅约40%-50%），成为制约疗效提高的瓶颈。中山大学肿瘤防治中心马骏研究团队提出了小剂量、长时间口服细胞毒药物卡培他滨的节拍化疗模式，其可通过抗血管生成、杀伤肿瘤干细胞等机制持续抑制肿瘤，同时提高机体耐受性。马骏教授通过牵头一项多中心、前瞻性临床研究发现，在放疗后使用“卡培他滨节拍化疗”可将失败风险显著降低45%，且严重毒副作用发生率减少了3/5，完成率达74%。同时卡培他滨口服用药方便可及，易于向基层推广。由此，该研究打破了传统化疗的疗效瓶颈，建立了鼻咽癌国际领先、高效低毒且简单易行的治疗新标准。该成果发表于《柳叶刀杂志》（Lancet, 2021, 398(10297): 303-313）。6、异源四倍体野生稻快速从头驯化当前的栽培稻是从祖先二倍体野生稻经过数千年的人工驯化而来，同时伴随着遗传多样性的降低与优异基因的丢失。中国科学院遗传与发育生物学研究所李家洋团队首次提出异源四倍体野生稻快速从头驯化的新策略，对应对未来粮食危机提供了新的可行路径，开辟了全新的育种方向。以此策略为蓝图，该项目筛选出一份四倍体高秆野生稻资源，建立了高效的组培再生、遗传转化与基因编辑体系，组装了高质量参考基因组，并成功创制了改良落粒性、芒性、株高、粒长、茎秆粗度、生育期等不同类型的四倍体水稻新材料，突破了全部技术瓶颈，证明异源四倍体野生稻快速从头驯化策略高度可行。未来四倍体水稻新作物的成功培育将有望对世界粮食生产带来颠覆性的革命。该成果发表于《细胞》杂志（Cell，2021，184(5):1156-1170）。7、冠状病毒的跨种识别和分子机制近20年，人类遭受了三次由冠状病毒引发的重大疫情。大多数感染人的冠状病毒来源于动物，而我们发现病毒在人际间传播往往是滞后的，疾病防控的关口需要在“时间”上前移。中国科学院微生物研究所高福院士团队建立了高效评估冠状病毒跨种识别能力的方法，利用这些方法对蝙蝠源性冠状病毒 RaTG13和穿山甲源性冠状病毒 GD/1/2019 和 GX/P2V/2017 的跨种传播潜在风险进行评估，并阐明其跨种识别的分子机制，研究发现上述三种冠状病毒存在跨种传播的潜在风险，提示我们要持续对动物源性冠状病毒进行监测，预防新的冠状病毒引发疫情，同时为理解病毒进化提供分子基础。相关研究成果发表于《细胞》杂志（Cell,2021, 184(13):3438-3451.e10）和《欧洲分子生物学》杂志 （EMBO J, 2021, 41(1):e109962）。8、揭开鸟类长距离迁徙之谜鸟类迁徙是最受关注的自然奇观之一。迁徙路线的形成过程、维持机制和在气候变化下的未来趋势，以及迁徙策略的遗传基础，一直是学界的研究热点和难点。中国科学院动物研究所詹祥江团队历时12年，通过整合多年卫星追踪数据和种群基因组信息，建立了一套大陆尺度的的北极游隼（Falco peregrinus）迁徙研究系统。研究人员阐明了气候变化在鸟类迁徙路线形成、维持及未来变化趋势中的驱动作用，发现一个和记忆能力相关的基因ADCY8在迁徙距离更长的游隼种群中受到正选择，揭示了长时记忆可能是鸟类长距离迁徙的重要基础。该研究全面结合遥感卫星追踪、基因组学、神经生物学等新型研究手段，展现了学科交叉型的创新性研究在回答重大科学问题中的关键作用。该成果以封面文章发表于《自然》杂志（Nature，2021，591(7849):259-264），并被《自然-生态进化》杂志评为12项年度回顾工作之一。9、干涉单分子定位显微镜

2021年度“中国生命科学十大进展” 入选项目公示为推动生命科学领域的创新发展，充分展示和宣传我国生命科学领域的重大科技成果，中国科协生命科学学会联合体以“公平、公正、公开”为原则开展2021年度“中国生命科学十大进展”项目评选工作。现将拟入选项目予以公示，接受社会监督，公示期为五个工作日（2021年12月31日至2022年1月7日）。如对入选项目有异议，请于公示期内向中国科协生命科学学会联合体秘书处提出书面意见，并写明真实姓名、工作单位、联系方式和联系地址。中国科协生命科学学会联合体秘书处；联系人：任燕；电话：010-64803381；邮箱：secretariat@culss.org.cn；地址：北京市朝阳区北辰西路1号院2号1号楼325中国科协生命科学学会联合体二〇二一年十二月三十一日2021年度“中国生命科学十大进展”入选项目

2021年1月13日，中国科协生命科学学会联合体公布了2020年度“中国生命科学十大进展”（排名不分先后）：【蝗虫聚群成灾的奥秘：4-乙烯基苯甲醚是蝗虫的群聚信息素】【首个新冠病毒蛋白质三维结构的解析及两个临床候选药物的发现】【器官衰老的机制及调控】【新冠肺炎动物模型的构建】【人脑发育关键细胞与调控网络】【发现行为调控抗体免疫的脑-脾神经通路】【进食诱导胆固醇合成的机制及降脂新药靶发现】【提高绿色革命作物品种氮肥利用效率的新机制】【小麦抗赤霉基因Fhb7的克隆、机理解析及育种利用】【抗原受体信号转导机制及其在CAR-T治疗中的应用】一、蝗虫聚群成灾的奥秘：4-乙烯基苯甲醚是蝗虫的群聚信息素蝗灾对农业、经济和环境构成重大威胁。中国科学院动物研究所康乐院士团队鉴定到一种由群居型蝗虫特异性挥发的气味分子4-乙烯基苯甲醚（4VA），并从化学分析、行为验证、神经电生理记录、嗅觉受体鉴定、基因敲除、野外验证等多个层面证明4VA是飞蝗群聚信息素。实验室合成的低剂量4VA能够吸引到大量野生蝗虫种群。该研究不仅揭示了蝗虫群聚成灾的奥秘，还被认为是昆虫学和化学生态学领域的一个重大突破，对世界蝗灾的控制和预测具有重要意义。研究中提出的基于昆虫化学感受操控的4种防治策略被认为是未来害虫绿色防控的新方向。《自然》杂志（Nature）配发编者按和专门评述文章，F1000 Prime评价推荐系统给予最高推荐，世界主要媒体都争相报道了这一重大发现。该成果发表于《自然》杂志（Nature，2020，584：584-588）。飞蝗群居型与散居型蝗蝻（幼虫）二、首个新冠病毒蛋白质三维结构的解析及两个临床候选药物的发现新冠疫情对人类社会造成了巨大影响。解析新冠病毒关键药物靶点的三维结构，揭示药靶的重要特征，开发特效药迫在眉睫。新冠病毒的主蛋白酶在病毒生活周期中起关键调节作用，是一个备受瞩目的药物靶点。上海科技大学等单位组成抗新冠联合攻关团队，在国际上率先解析了新冠病毒关键药靶主蛋白酶与抑制剂复合物的高分辨率三维结构，这也是世界上首个被解析的新冠病毒蛋白质的三维空间结构；阐明了抑制剂精确靶向主蛋白酶的作用机制；发现依布硒和双硫仑等老药或临床药物是靶向主蛋白酶的抗病毒小分子，且二者已被美国FDA批准进入临床II期试验，用于新冠肺炎的治疗。上述成果为抗新冠药物的研发奠定了重要基础。该成果发表于《自然》杂志（Nature，2020，582：289-293）。新冠病毒主蛋白酶（红色）与抑制剂（黄色）的复合物结构三、器官衰老的机制及调控积极应对人口老龄化是我国的重大战略举措，而科学研究衰老是应对老龄化的重要基础。中国科学院动物研究所刘光慧研究组、曲静研究组，中国科学院北京基因组研究所张维绮研究组及北京大学汤富酬研究组合作，系统解析了灵长类动物重要器官衰老的标记物和调控靶标；揭示了老年个体易感新冠病毒的分子机制；在系统生物学水平阐明热量限制通过调节机体免疫炎症通路延缓衰老的新机制；发现基于核心节律蛋白过表达的基因治疗可缓解增龄性小鼠骨关节变性并促进关节软骨再生。这些研究成果加深了人们对器官衰老机制的理解，为建立衰老及相关疾病的早期预警和科学应对策略奠定了重要基础。相关研究成果发表于《细胞》（Cell，2020，180：585-600；Cell，2020，180：984-1001）和《细胞研究》（Cell Research，2020，10：1-18）等杂志。系统解析灵长类动物器官衰老的标记物和调控靶标四、新冠肺炎动物模型的构建在新冠疫情防控中，动物模型是科研攻关五大主攻方向之一，是阐明致病机制和传播途径、筛选药物和评价疫苗的基础研究工作。发现与鉴定对新冠病毒敏感的动物、研制检测动物体内病毒的试剂、使动物准确模拟疾病临床表现，是造模的三个关键难题。中国医学科学院医学实验动物研究所的研究团队与中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所、中国医学科学院病原生物学研究所合作，通过比较医学分析，培育了病毒受体高度人源化的动物，建立了模型特异的检测技术，证实了病毒入侵受体，遵循科赫法则证实了致病病原体，揭示了新冠肺炎免疫特征和病理特征，再现了病毒感染、复制、宿主免疫和病理发生过程，系统模拟了新冠肺炎的不同临床特征，在国际上第一个构建了动物模型。应用动物模型，阐明了系列疾病机理，筛选到了系列有效药物，完成了国家部署的80%以上疫苗评价，模型研制方法和标准提供给世界卫生组织（WHO），供国际研究使用。该成果发表于《自然》（Nature，2020 Jul；583：830-833）和《动物模型与实验医学》杂志（Animal Model & Experimental Medicine，2020 Mar 30；3：93-97）。不同年龄恒河猴感染新冠病毒后影像学及病理学改变五、人脑发育关键细胞与调控网络脑是人类智能活动的物质载体，研究发育过程中脑结构功能的建立，将揭示智能形成的细胞和分子机制，同时为相关医学应用提供理论线索与技术方案。中国科学院生物物理研究所王晓群课题组、北京师范大学吴倩课题组和北京大学汤富酬课题组展开合作，通过高通量单细胞组学分析对人类胚胎发育关键期的海马体、下丘脑、大脑皮层多亚区以及视网膜进行了细胞构成图谱及基因调控网络研究，对关键细胞类型的功能发育进行了追踪，揭示了多个脑区发育的关键时间节点与基因，详细绘制了人脑的动态发育蓝图，为相关疾病的诊疗提供了坚实基础。多篇研究成果相继发表在《自然》（Nature, 2020, 577：531-536）、《自然-通讯》（Nature communications，2020，11：4063）等杂志。人脑海马体发育过程中的细胞构成及基因调控网络六、发现行为调控抗体免疫的脑-脾神经通路我们的生活经验暗示，从冥想到体育锻炼等行为可能增强免疫力。然而，大脑活动是否可以直接控制发生在脾脏等淋巴器官内的免疫反应，长久以来并没有严格的实验证据支持。清华大学免疫学研究所祁海课题组、上海科技大学胡霁课题组以及清华大学麦戈文脑科学研究所钟毅课题组通力合作，在小鼠模型里发现，脾脏如果丧失神经支配，疫苗接种后机体就不能正常产生抗体。进一步实验表明，这是因为大脑内被称为中央杏仁核和室旁核的区域有一类CRH神经元与脾神经相连。激活CRH神经元，会增加脾神经活动，进而可以增进疫苗接种产生的抗体；反之，抑制CRH神经元会降低疫苗的效力。进而他们还设计出了一种小鼠的行为范式，可以通过激活这一新发现的脑-脾神经通路来达到增强抗体产生的效果。这些发现，首次建立了大脑活动可以增进抗体产生的一条神经通路，指出了将来利用锻炼、冥想等行为增强疫苗效果、加强人体免疫力的可能。该成果发表于《自然》杂志（Nature，2020，581：204-208）。“勤動”与增强免疫的大脑神经核团与通路 七、进食诱导胆固醇合成的机制及降脂新药靶发现胆固醇是生命活动必不可少的脂质，但太多会引起心脑血管疾病。人在进食碳水化合物时，胆固醇主要靠自身合成获得。合成胆固醇需要消耗很多能量，因此哺乳动物只在进食后才上调合成，饥饿时则抑制，这其中的机制长期不清楚。武汉大学宋保亮实验室在胆固醇领域取得新的突破，该团队发现进食碳水化合物后，血液中升高的葡萄糖和胰岛素促使肝脏中USP20蛋白被磷酸化修饰，USP20稳定胆固醇合成途径限速酶HMGCR，从而上调胆固醇合成。抑制USP20，降低血脂、减肥及增加胰岛素敏感性。该发现不仅揭示了人体的营养感应机制，还证明USP20可以作为新的降脂药物研发靶点。这一研究成果及其应用将惠及全民健康。该成果发表于《自然》杂志（Nature，2020，588：479-484）。进食诱导胆固醇合成的机制八、提高绿色革命作物品种氮肥利用效率的新机制面向国家粮食安全和农业可持续发展的重大战略需求，中国科学院遗传与发育生物学研究所傅向东研究团队在水稻高产和氮高效协同调控机制领域获得重要突破。研究发现了赤霉素信号转导途径新组分NGR5通过介导组蛋白甲基化修饰来调控植物响应土壤氮素水平的变化，同时与生长阻遏因子DELLA蛋白竞争性结合赤霉素受体GID1，实现赤霉素调控植物生长发育。在高产水稻品种中增加NGR5的表达可在减少氮肥的条件下，仍可获得高产。该发现找到了一条既能保证高产提高又能降低氮肥投入、减少环境污染的育种新策略，为培育“少投入、多产出、保护环境”的绿色高产高效新品种奠定了理论基础，在农业生产上有广阔的应用前景，能产生巨大的经济效益和社会效益。该成果以封面论文形式发表于《科学》杂志（Science 367 eaaz2046, 2020）。NGR5协同调控水稻产量和氮肥利用效率的新机制九、小麦抗赤霉基因Fhb7的克隆、机理解析及育种利用镰孢菌引起的小麦赤霉病被称为小麦“癌症”，抗源稀缺，是威胁粮食安全的重大国际性难题。山东农业大学孔令让研究团队历时20年，从小麦近缘属植物长穗偃麦草中首次克隆出主效抗赤霉病基因Fhb7并阐明其功能、抗病机理和水平转移进化机制。同时，利用远缘杂交将Fhb7转移到推广小麦品种中，赤霉病抗性表现稳定，且对产量没有显著负面影响。目前团队选育的多个抗赤霉病小麦新品系已进入国家及省级区域试验或生产试验，并被纳入我国小麦良种联合攻关计划，为解决小麦赤霉病世界性难题提供了“金钥匙”。另外，Fhb7对镰孢菌分泌的单端孢霉稀族毒素的广谱解毒功能，有望应用于其他作物抗镰孢菌病害的遗传改良，以及解决粮食和饲料中的霉菌毒素污染问题。该成果发表于《科学》杂志（Science，2020，368：eaba5435）。镰孢菌（Fusarium）侵染小麦籽粒后导致减产毁质十、抗原受体信号转导机制及其在CAR-T治疗中的应用CAR-T细胞治疗已经成功地应用于肿瘤的临床治疗，但面临细胞因子释放综合症和细胞持续性低等挑战。CAR的信号元件来自抗原受体TCR的CD3ζ链以及共刺激分子如CD28。目前对CAR的改造主要集中在共刺激信号元件，而忽视了抗原信号元件。中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所许琛琦研究组、北京大学医学部黄超兰研究组和美国加州大学圣地亚哥分校惠恩夫研究组合作，通过定量质谱和生化方法发现TCR的CD3ζ链具有特殊的信号转导功能，可以同时招募抑制性分子Csk和活化性分子PI3K。将CD3ζ胞内区加入临床使用的CAR序列中，可使得CAR-T细胞持续性更好，抗肿瘤功能更强，并且细胞因子释放综合症的风险降低。该成果发表于《细胞》杂志（Cell，2020，182：855-871）嵌合性抗原受体（CAR）的信号原件改造中国科协生命科学学会联合体自2015年起开展年度“中国生命科学十大进展”评选工作，旨在推动生命科学研究和技术创新，充分展示和宣传我国生命科学领域的重大科技成果。目前评选活动已连续开展6个年度。每年公布评选结果后，邀请入选项目专家编写和出版科普书籍，并举办交流会暨面向青少年的科普报告会，向公众揭示生命科学的新奥秘，为生命科学新技术的开发、医学新突破和生物经济的发展提供新的思路，极大提高了生命科学的社会影响力。本年度的评选，联合体成员学会推荐的项目较往年数量明显增加，体现了“中国生命科学十大进展”评选日臻完善，社会影响力与关注度不断扩大；获奖项目中非院士主导项目所占比例较往年大，体现了我国生命科学研究领域后备力量强大。更为显著的是，本次入选项目具有原创性突出、社会意义重大的特点，其中知识创新类项目“蝗虫聚群成灾的奥秘：4-乙烯基苯甲醚是蝗虫的群聚信息素”，在全球范围内首次揭示了蝗虫群聚成灾的奥秘，对世界蝗灾的控制和预测，解决世界粮食问题具有重要意义。知识创新类项目“首个新冠病毒蛋白质三维结构的解析及两个临床候选药物的发现”和技术创新类项目“新冠肺炎动物模型的构建”对解决当前全球面临的新冠肺炎疫情有重大意义。技术创新类项目“小麦抗赤霉基因Fhb7的克隆、机理解析及育种利用”和知识创新类项目“进食诱导胆固醇合成的机制及降脂新药靶发现”聚焦国计民生和全民健康等热点问题。