吡氯斯汀

作为全美久负盛名的顶级医学院之一，贝勒医学院在生物医药领域一直处于世界领先地位，此次我们造访了其药物研发中心(Center for Drug Discovery)，了解了其最新的研究进展，同时研发中心主任贾斯汀安林(Justin Anglin)博士向我们展示了正在进行的男性避孕的新药开发项目。在整个药物研发中心的新药开发过程中，Biotage提供了整套从合成到研发的快速解决方案。 在此次交流过程中，贾斯汀安林(Justin Anglin)博士向我们介绍了他们正在努力攻克的项目以及相关Biotage产品的互动交流。以下为相关内容： 能否介绍一下您目前正在研究的项目？ 我们正在研究应用于激酶靶点的抑制剂，使其用于治疗各类肌肉坏死或者萎缩等病变，很多病人在长时间的住院之后，很容易出现这一类肌肉病变或者萎缩问题；通过机理研究，我们发现通过抑制此类激酶可有助于肌肉生长并阻止肌肉萎缩，因此，我们希望可以找到一些抑制剂能够诱导肌肉生长并阻止其萎缩。此外，我们还在进行一个男性避孕药项目的研究，马蒂马祖克（MartyMatzuk）是此项目的负责人，这也是他负责的最大项目之一；他通过对整个基因组进行基因敲除，确定了几十个潜在的药物靶点，他知道哪些基因是精子特有的，因此我们通过DNA编码库对这些小分子配体进行了系统的筛选；通过这样一系列的筛选，我们希望能够找到一种安全的男性口服避孕药。关于此项目的建立，我们走访了很多用户，人们对此都保持着积极乐观的态度，此用药可以进一步增加男女双方之间的信任，提供更多的安全保障，为男女平等架起更加友善的桥梁。 可以简单介绍一下目前您实验室的项目分工情况吗？ 我们一直在做项目，包括刚刚提及的肌肉调节以及男性避孕等项目，一直以来，大家都在为项目做着相关的研究性工作，我负责项目的分配，也在积极的投入到具体的实验研究当中去，目前包括我在内，实验室有五名成员，每个人都在独立运行，管理着自己的项目。同时我们和德克萨斯州的一些其他实验室也有相关的合作。 目前有多少项目是需要用到Flash快速纯化系统（过柱机）的呢？ 所有的项目都需要，除了Medchem项目之外，所有的潜在药物活性分子都需要通过Biotage的仪器进行纯化，以确保纯度。 作为一名经验丰富的药化专家，在您看来，Flash色谱系统在您的项目中起到怎么样的作用呢？Biotage Flash色谱系统在我们的研究过程中起到了非常关键的作用，如果没有很好的纯度和质量控制，后期的毒理药理实验是很难想象的，Biotage Flash系统为我们的纯化节约了大量的时间，通过Isolera 纯化后的样品，可在质谱和核磁下得到非常清晰的结果，可以保证其纯度和质量，这样让我们对后续的研究更有信心。 在实验室工具的选择上面，那些因素因为是您首要考虑的？在我看来，效率和质量是我最在乎的两个点，比如Isolera，在我们使用它的时候，我们觉得它为我们带来了便利和速度，并且持续的高效稳定，这就是我们选择Isolera最重要的原因，所以此后为了更高效率的处理纯化后的馏分，我们引进了V-10 Touch，这两个设备搭配起来之后，样品的纯化以及溶剂蒸发一气呵成，Biotage提供的一整个实验流程的解决方案为我们提供了巨大的便利。 可否具体描述一下Biotage全流程解决方案是如何改变您的实验过程的呢？ 贝勒医学院在化学和生物领域拥有着领先世界的技术，我们的DNA编码化合物库非常优秀，但需要进行大量的化合物的合成和测试，Biotage提供了从合成到蒸发的整个全流程的仪器服务，在此基础上，我们可以非常快速的得到目标化合物，目前来看，Biotage仪器在我们的整个研发过程中都不可或缺。通过Intitiator+，我们可以在一个小时内，完成八个目标化合物的合成，而在以前，同样的八种样品的合成，最起码需要12个小时以上；另外合成结束后，我们可以使用Isolera + V-10Touch的系统组合在一天之内分离并旋干16种以上样品，节约了大量的人力，物力以及时间成本。当使用Isolera 系统进行反向分离的时候，我们倾向于使用13×100mm的收集支架，另外对于V-10 Touch而言，20mL的瓶子是我们最常用的样品瓶型号。“Biotage全流程服务，让研发更加快速高效” 在日常实验中，您使用Biotage仪器的频率高吗？高，几乎每天都在使用，从目前来看，如果没有Biotage的仪器，实验室的运转很可能都会出现问题。 在现有的组织架构下，您是如何安排和学生一起进行研究工作的呢？目前我有一个来自莱斯大学的本科生，她非常聪明，她也非常喜欢使用Biotage的仪器，另外我还有一个来自生物系的学生；同时作为BCM smart项目的一部分，每年暑假我们还有来自全国各地不同学校的暑期学生参与到我们的项目当中来。在医学院，我们主要以研究为导向，所以我们并不会总是有化学专业的学生，我认为，对于不熟悉medchem的学生来说，看到目前实验室的配置可能会让他们有些许震惊，尤其那些来自教学实验室的学生。不过所有人都会很快并熟悉使用Biotage的仪器，这对他们来说比较简单，同事也可以帮助他们完善一些关于制备色谱方面的知识。 您的现有的项目条件，您还有哪些期待和规划呢？我希望，后期可以在现有的V-10 Touch基础上加上一个多样品处理转盘，这样我们就不需要手动换样品了，如果经费充足，我甚至想要再买一台V-10 Touch，这样可以解决目前运力不足的问题。我有看到布莱恩默瑟正在试用新款Flash制备，后续我们也希望可以引进新款；另外我们目前还有一个多肽项目，我们正在考虑引进一台Alstra全自动微波多肽合成系统。

3月8日，位于成都经济技术开发区的神龙汽车有限公司成都工厂总装车间内，随着数条全自动智能生产线匀速转动前进，雪铁龙、标致、东风富康等品牌的新能源汽车纷纷下线，其中不少将直接出口欧洲。距离神龙汽车工厂25公里外的中创新航科技（成都）有限公司，生产的锂电池源源不断向成都经开区汽车整车制造企业供货。两家企业都在成都经开区，正以产业链形式将园区串联起来，与上下游企业共同组建出一个超大的“汽车制造城”，规模化、集约集群化做大产能，发展进出口业务。成都经开区也因此成为首批省级绿色外贸循环经济产业园之一。当前，随着“双碳”步伐加快，四川积极争创“国家绿色外贸示范区”，并推动能源装备、晶硅光伏、动力电池、新能源汽车、钒钛等一大批四川造低碳产品进军国际市场，向绿色贸易新蓝海挺进。1 一个巨大空间能源体系变革加速，绿色贸易增幅明显今年10月1日起，欧洲碳边界调整机制（CBAM，又称碳关税）协议将正式生效，这意味着在严格实施碳减排政策的国家或地区，其进口（出口）高碳产品时将缴纳（返还）相应的税费或碳配额，第一批名单涵盖了钢铁、水泥、铝、化肥、电力等领域。此外，欧盟还作出一项决定：从2035年起禁止生产新的燃油车。“‘双碳’目标下的实质性举措越来越强，加快构建绿色贸易以应对国际贸易壁垒的迫切性也愈发强烈。”在四川省决策咨询委员会委员、省发展与改革研究所高级经济师鲁荣东看来，四川作为制造业大省和外贸大省，应积极发展绿色低碳优势产业，提升绿色贸易的空间与质效。最近，成都经开区有新动作：神龙汽车加速改造新能源汽车生产线，未来包括成都工厂在内将密集推出8款新能源车型。“新能源汽车出口正处于放量阶段，国内外市场需求不断增大，加快新能源汽车转型是市场需求所在，更是紧迫的发展形势所趋。”神龙汽车有限公司成都工厂生产部主任徐长禹拿出一组数据：去年全年，成都工厂出口欧洲的新能源汽车总量为1.8万辆，今年截至目前，该厂已收到出口订单量1.2万辆，增幅明显。作为新能源汽车制造上游的中创新航科技（成都）有限公司，自去年10月一期项目首栋10GWh厂房实现产品下线后，这家以生产动力和储能电池为核心业务的锂电制造商，又马不停蹄进入扩能建厂新阶段。本月底，一期二号10GWh厂房也将完成产品下线，形成年产20GWh的先进电池生产线，预计2023年产值将突破50亿元。“园区内上下游企业在相互配套的同时，还与园区外的省内企业协作生产，共同做大做强新能源汽车全产业链，有力带动了出口。”成都经开区相关负责人介绍，作为成都市确立的绿色智能汽车产业功能区，成都经开区已初步形成以整车为龙头引领，电机、电控、电池系统为关键配套的产业链体系。2022年，基地实现新能源汽车整车产量4万辆，同比增长36%；当年完成进出口总额256亿元，新能源车（混动）出口超2万台，排名全省第一位。同样站在绿色低碳产业赛道上，四川射洪经开区则瞄准打造“锂电之都”核心区的目标，引入天齐锂业等上市公司10家，拥有锂电相关产业企业35家、产业项目50个，形成了锂电产业集聚集群发展态势。2022年，射洪市锂电产业实现产值320.62亿元，同比增长309.7%；射洪经开区锂电企业累计对外进出口额为6.64亿元，较上年增长457.98%。据不完全统计，2022年全省能源装备、晶硅光伏、动力电池、新能源汽车、钒钛产业外贸进出口额达746亿元，同比增长148.5%，其中锂电材料进出口同比增长577%。“产业是外贸的源头活水。”商务厅相关负责人表示，随着能源体系变革的加速推进，四川绿色贸易将有巨大的增量空间。2 一个“绿色闭环”从生产、产品到产业，全方位推动工艺低碳化2022年底，四川出台绿色外贸循环经济产业园评定办法，并首次评选出成都经开区、宜宾临港经开区2个省级绿色外贸循环经济产业园。在龙泉驿区商务局对外经济服务科负责人看来，这无疑是对成都经开区内汽车产业生态的一次升级再造。一份清单，梳理出了成都经开区汽车产业链上的绿色“足迹”：国家绿色产品认证名单、低碳产品认证名单、国家级及省级低碳优势产业研发机构名单、省级以上绿色工厂认证企业名单……这些名单不仅覆盖了园区内的各个企业，甚至细化到了各企业内的绿色产品使用情况。从生产、产品到产业，共同形成了一个“绿色闭环”。“绿色贸易不单单要求产品原料和应用领域是低碳绿色的，生产工艺、生产过程也应当是清洁的。”徐长禹说，神龙汽车成都工厂也是被认证的绿色工厂，在冲压、焊装、涂装、总装等汽车四大工艺车间，防尘、降噪、节电、废气零排放等生产技术贯穿生产全过程。比如在冲压车间，高速自动冲压线噪音能够被控制在83分贝以下；在涂装车间，高污染类的传统涂料早已被替换为绿色环保涂料，同时通过技术革新来降低烘烤次数，节省天然气使用量等。“采用新工艺后，一辆车的涂装过程可以减少使用两台烘干炉，这相当于每个小时可节约用电1千瓦。”徐长禹介绍。不仅如此，为提高生产效率，降低物流带来的资源损耗，神龙工厂在建厂时就把汽车前后保险杠、汽车尾门等配套供应商的生产车间建在工厂旁，通过全自动化的悬链运输方式就能把配件运送到神龙工厂车间，大大节省了用车辆转运的油电消耗。锂电行业同样如此。天齐锂业射洪生产基地全面启动了碳盘查和产品碳足迹核查工作，加快清洁能源使用，全面淘汰原煤、精煤，采用水电等绿色电力生产方式。该基地代理总经理范永澜介绍，特别是射洪基地开展的锂渣固废综合利用项目，推动下游企业逐步使用固废资源化产品替代原生矿产，有效带动了产业链上下游协同开展“碳管理”，加大锂矿、锂渣资源的综合回收利用。射洪经开区内，天齐锂业下游的锂电正极材料生产企业四川富临新能源科技有限公司，通过自创的双层六列窑炉技术，将生产磷酸铁锂的单吨用电能耗从6000—8000度降低到3000—5000度。同时，这项技术还广泛应用到了射洪经开区的其他锂电生产企业中。“园区正着力打造绿色低碳产业，推动企业生产工艺绿色化、低碳化的同时，通过搭建绿色供应链信息管理平台等，带动上下游企业实行绿色伙伴式供应商管理，进一步加快推动绿色产业外贸集群发展。”射洪经开区党工委副书记何凯说。3 一条发展路径集成化建设，打造外贸新动能大力推动绿色贸易，四川已从“有什么”进入到“怎么干”的新阶段。“全国每100度水电就有28度出自四川，天然气（页岩气）年产量居全国第1位，凉山‘大风车’一年就能转出117亿度绿电……依靠这些，四川已是全国人均碳排放量最少的省份之一。”商务厅相关负责人表示。按照专业方式进行换算，同样的产品在四川生产，如果卖到欧洲，每万元产值可比在国内其他地方生产节省约292元碳成本。国际能源署预计，到2050年发达国家碳价将达到1500元以上，这意味着“四川造”每万元GDP可比国内其他地方节省600多元。优势，意味着更大的机遇。“过去，四川大力培育电子信息产业，支撑四川外贸顺利迈上万亿台阶。面向未来，四川明确提出依靠绿色低碳优势产业来塑造发展新优势，绿色低碳无疑是四川外贸新动能的关键，也最有希望与电子信息产业‘双核驱动’，共同支撑四川外贸再上新台阶。”上述负责人透露，这正是四川提出争创全国绿色贸易示范区的原因。去年，四川密集推出一系列举措：一方面，出台《2022年绿色低碳贸易工作方案》，围绕培育绿色外贸企业、建立绿色标准体系、深化国际合作等重点方面提出10条具体举措，进行系统性规划布局；另一方面，制定出台《四川省绿色外贸循环经济产业园评定办法》，鼓励各地以自贸试验区、国家级经开区、外贸转型基地等平台先行先试，综合利用节能、减排、固碳、碳汇等多种手段，实现平台内项目间、企业间、产业间的绿色闭环，打造出一批外贸低碳明星平台和主体。此外，在构建绿色贸易支持政策体系方面，我省还先后推动四川锂电材料产业纳入国家外贸提质增效示范项目，获得了专项支持；安排省级绿色低碳贸易资金，对绿色低碳优势产业外贸企业，在开展“碳足迹”国际认证、市场拓展、国际物流、外贸综合服务等方面给予专项支持等。“当下，我省正依托‘绿色低碳企业进出口联盟’，加快推进碳足迹全生命追踪体系等项目，通过对外贸产品碳足迹量化核算、供应链追溯、审核认证以及企业全供应链碳管理等，进一步提高四川外贸产品附加值和核心竞争力。”承担上述项目的成都海关技术中心相关负责人介绍。

倍他司汀（Betahistine 1）是临床上常用的药物。主要用于治疗缺血性脑血管病，血管性头疼、眩晕综合征和梅尼埃综合征。方案 1. 倍他司汀合成示意图目前常见合成方法之一是甲胺（3）和2-乙烯基吡啶（2）之间通过氮杂迈克尔（胺烯加成）反应得到。（方案1， （a）） 常规釜式工艺中，需要较长的反应时间（8小时）来提高转化率（方案1，（b））； 2-乙烯基吡啶受热易发生聚合产生杂质（化合物4、5、6），很难获得高纯度产品； 2-乙烯基吡啶为易燃危险化学品，其蒸气与空气混合，能形成爆炸性混合物，生产中存在不安全因素。为了提高生产过程的安全性以及产品质量，该过程的连续流工艺研究具有重要意义。本文将介绍华东理工大学药学院叶金星课题组于2021.5.15发表在OPR&D上，关于倍他司汀连续流工艺研究成果（方案1，（d））。 该工艺以2-乙烯基吡啶和饱和甲胺盐酸盐水溶液为起始原料，同时使用哈氏合金盘管反应器和碳化硅微反应器进行了连续流工艺研究。研究过程考虑到生产成本和安全性，作者选用盐酸甲胺作为胺化试剂。为了避免连续流合成过程产生沉淀堵塞反应通道，作者首先对溶剂进行了筛选。二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、 i-PrOH、EtOH和水加热在110oC， 5 小时高压封管反应。如表1所示，在上述溶剂中均未观察到沉淀。实验表明，水作为溶剂可以得到较高的转化率和选择性(表1，entry 7)。表 1. 合成倍他司汀的溶剂筛选 二、哈氏合金盘管反应器连续流工艺研究1、研究者首先研究了在哈氏合金盘管反应器中的连续化工艺（如图1）。 图 1. 倍他司汀合成的连续流设置经过实验分析在3.0 mL哈氏合金反应器上，可连续合成倍他司汀。在反应温度170 °C ，停留时间为2.1分钟，系统压力7bar的条件下，反应转化率可达98%，选择性为94%。三、在 SiC微反应器中的连续流工艺研究由于在高温高压条件下反应体系中氯离子的强腐蚀作用，哈氏合金反应器盘管在长期工业生产中不可避免地会被腐蚀。高的流量可能会使加热操作变得更加困难和危险，需要更安全的保护。烧结碳化硅 (SiC) 的耐腐蚀性远远大于哈氏合金，可应用于更苛刻条件下的高腐蚀性试剂。故在倍他司汀的连续流放大合成中，作者使用了带有静态混合元件的市售模块化 SiC 反应器（图 2)。图 2. 在 SiC 反应器中合成倍他司汀的连续流设置使用SiC微反应器，在 45 mL min-1 的总流速下，将甲胺盐酸盐的量增加到 1.9 当量，可实现完全转化（99.94%，表 4 Entry4）。表 4. 在 SiC 反应器中连续流动合成倍他司汀的放大实验SiC 反应器中的优化条件：2-乙烯基吡啶（流速：15 mL min-1），甲胺盐酸盐 (9.0 M) 水溶液（流速：30 mL min-1），在 170 °C ，停留时间为 2.4 分钟的条件下，转化率 99.94%，选择性为 94%。在上述条件下长时间运行，过程稳定，没有发生堵塞现象。 连续流反应与釜式反应的比对研究者同时进行了纯化改进和杂质分析，得到高纯度产品（99.9%）。连续流工艺与间歇工艺的比较（表 5）。表 5. 合成 1.0 kg 倍他司汀的间歇法和连续流法的比较结果讨论本研究成功实现了倍他司汀的连续合成；在 SiC 反应器中， 170 oC， 2.4 分钟，总流速为 45 mL min-1 的条件下，实现了高转化率 (99.94%) 和高选择性 (94%) ，该结果优于盘管反应器的实验结果；长时间连续运行，过程稳定，产品质量可靠；通过优化精馏提纯工艺，得到高纯度产品（99.9%）；以水作为溶剂的新工艺节能、省时且经济，与釜式工艺相比，PMI 降低了 50%。参考文献:OPR&D, 2021,5(15)