法罗培南钠

核心提示：雅培收购美艾利尔后，体外诊断市场的竞争格局被改变，影响深远。世界变幻莫测，而IVD四巨头：ARDS，还依然稳如磐石。他们到底是怎样的企业，又将如何在体外诊断的世界里挥斥方遒呢?本文作者，深圳麦科田生物医疗技术有限公司的医疗船长，联合来自美国波士顿咨询公司SCHOLZ CONSULTING的合伙人Manfred为大家讲述四巨头们不为人知的故事，欢迎网友们拍砖，谢谢!　　IVD四巨头ARDS，最新业绩大比拼　　注：1)雅培和丹纳赫的收入单位为百万美金 罗氏收入单位为百万瑞士克朗 西门子收入单位为百万欧元。2015年的美金：瑞士克朗：欧元汇率约为1：1：0.9，汇率的影响几乎可以忽略。2)丹纳赫的IVD业务收入包含生命科学部分的收入。　　看了这些数据对比以后，医疗船长只想说一句：越来越喜欢罗氏了!　　罗氏：独孤求败　　罗氏只有两块业务：制药和体外诊断。让我们回头看看20年前，也就是1996年，罗氏制药的排名也不过第10名 罗氏诊断的业务更是微不足道，在罗氏收购宝灵曼之前，只有区区5亿美金。而20年后的2015年，罗氏制药在医药行业的排名是第3，仅次于诺华和辉瑞 而在体外诊断，排名第一，是当之无愧的老大。　　我们不禁要问：罗氏诊断今天的江湖地位究竟是如何炼成的?　　医疗船长和Manfred一致认为，罗氏诊断的成功归结于以下几个原因：　　1.清晰的“制药+体外诊断”战略　　Manfred给医疗船长看了一份资料，是2004年时罗氏CEO Mr. ErichHunziker对外界描绘“罗氏如何面对21世纪的挑战”的主题演讲。Hunziker清晰地指出，罗氏将走“制药+诊断”的道路为公司增值，通过生物技术的创新(含诊断)，使其从“传统药商”转变为“个性化用药”的引领者。他介绍说，公司在1990年的时候，业务收入是97亿瑞士法郎，包含了制药(50%)，维他命和化学业务(25%)，诊断(14%)及其它(11%)。采用这个战略以后的2003年，业务收入成长为290亿瑞士法郎，而此时更加聚焦在制药(74%)和诊断(26%)上。所有的分拆或并购都围绕这个战略进行。　　2.清晰的“数一数二”并购及重组战略　　在诊断领域，“数一数二”战略被用到极致。著名的案例是1997年收购宝灵曼——当时世界排名第2的诊断公司(具体请参见上篇文章) 在血球方面，曾经收购法国ABX公司，该细分市场第5的公司，很快发现是个错误，于1996年果断甩卖给日本Horiba，转而和当时排名第二的Sysmex希斯美康签订长期战略合作协议，间接帮助希斯美康打败库尔特成为血球市场的老大。　　3.现任集团CEO来自体外诊断业务　　从2008年起任集团CEO的Dr. Severin Schwan，在成为整个公司的CEO之前，曾长期负责诊断业务，还曾出任发展最快的亚太诊断业务的首脑。有这么一位在IVD浸淫多年的领导者，难怪罗氏诊断的业绩可以不断攀升。　　雅培：精明商人　　很多人说雅培不重视营业规模，更注重维持好的利润。是的，谁让雅培是个典型的美国精明商人呢?在雅培的历史发展过程中，“成为行业第一”根本就不是他的目标，为股东创造利润才是不二之选。雅培的愿景中，“提高毛利率”和“利润持续增长”被列为最重要的5件事项之一，由此可见一斑。　　有位雅培的老员工告诉我，在上世纪80年代艾滋病肆虐的时候，雅培较早开展艾滋疫苗及艾滋检测的研究，这可能是雅培制药和雅培诊断能同时并存的真实原因了。据说当时为了拿到艾滋病人的血样做分析和检测，时任CEO不惜亲乘私人飞机到医院去抢，时间就是金钱，效率就是利润啊!　　为了更好的盈利，雅培曾经向GE出售诊断业务而未遂 为了更好地逐利，雅培把药物研究公司Abbvie独立上市 为了更好地赚钱，他收购了美艾利尔成为POCT霸主。雅培哪天会把诊断业务卖掉吗?不排除这种可能性哦，让我们拭目以待。　　丹纳赫：铁血宰相　　　丹纳赫是公认的并购整合之王。自己从来没有做过任何产品，几乎所有业务都通过并购获得。印象中丹纳赫一直是仪器仪表界的霸主，却早在2004年通过并购丹麦雷度血气业务进入体外诊断行业。直到2011年花巨资68亿美金收购当时年销售额约37亿美金的贝克曼库尔特才被业内人士所熟悉。68亿美金的价格并不高，充分显示了丹纳赫超高的收购谈判水平。2012年，医疗船长有幸代表老东家参与针对IrisInternational的竞购，一家做尿液分析的公司，竞购方就是丹纳赫。我们在投行的帮助下开始接触这个案子，却在还没有怎么深入调查分析就传出被丹纳赫拿下的消息，代价是3.4亿美金，45%的溢价。其对标的的敏锐性就像饿狼一样，一旦对味，则手到擒来!　　然而，比收购更厉害的还是他的整合。在品牌运作上，他对被收购的公司比较温和，维持品牌的独立性，这点和其余三巨头不一样。但在内部运营上的整合和管控方面，绝对是超一流的。据说当时拿下贝克曼后，贝克曼的高管层被一锅端，基本弃用，而轻松派出自己的高管团队全面接管运营。随后立即启用他们的精益管理“DBS(丹纳赫业务系统)流程”，重新改造以往的业务流程，精兵简政，节省大笔费用，大幅提升利润水平。贝克曼被拿下后，原来和老东家的合作项目也随之被终止。对方派来高管与我们谈判，和以往接触的贝克曼国企作风的高管完全不一样，雷厉风行，公事公办，不讲情面。　　医疗船长认为，丹纳赫的个性就像一位铁血宰相，用铁腕手段推动着业务滚滚向前，未来必将是诊断领域可以和罗氏对抗的巨型企业。而且，他们在诊断的雄心远不止于此。最近他们宣布公司将进行重组，把不重要的和增长乏力的业务如仪器测量等，独立成为Fortive公司。核心资产如生命科学和诊断，将会连同2015年花费138亿美金收购的Pall，一家做医疗设备的公司，继续在丹纳赫的旗下发展。此举意在告诉我们，他们将更加重视医疗板块，尤其是有耗材的业务如IVD。　　西门子：壮士暮年　　　　2006-2007体外诊断领域的明星非西门子莫属，一度让业界震惊，惊呼行业巨变。西门子第一步收购了DPC，紧接着收购了拜耳诊断。在整合的过程中，拜耳比DPC团队强，负责人也来自拜耳，所以拜耳的人得到重用。戏剧性的是，不久又收购了德灵诊断(Dabe Behring)，负责人变成德灵的人，自此拜耳的人被排挤，德灵的人上位。犹记得代表老东家在海外招聘做检验的老外，很多拜耳的人前来投诚。我问他们，你们西方人也搞“一朝天子一朝臣”吗?他们说，那是肯定的，自己的人好用嘛。　　收购以后的整合没有产生设想中的效果，实际结果是1+1+13了。西门子把三家公司统一在西门子品牌下，在重新注册方面耗时耗力，延误了很多新产品的上市。在渠道整合方面，强力选择一个渠道的做法也伤害了不少忠诚的老代理商，让不少竞争对手从中获益，收获了大量优质代理商。　　西门子集团还是太大了，典型的欧洲公司，显得有些步履蹒跚了。2015年把医疗听力及IT业务卖掉，更传出西门子医疗业务独立，不免让人担心他的医疗业务的未来。毕竟，对西门子来讲，医疗板块只占不到20%(约17%)的比例，而体外诊断则更小(5.3%)，并不是不可缺少的业务。　　四巨头哪个共同点最值得中国企业学习?　　医疗船长和Manfred认为，四巨头各自有独门绝技，他们的成功也有很多共同特征，比如开放的对外合作，即使对方是竞争对手，只要有互补性和商业价值，就会毫不犹豫努力促成合作，这点非常值得中国企业学习借鉴。　　罗氏和日立联盟　　比如罗氏诊断和日立在生化、免疫仪器的合作就是脍炙人口的经典中的经典。据说这个合作始于1978年，双方奠定了共同开发诊断仪器和试剂系统，比如罗氏Modular检验流水线、业界最先进的电化学发光技术Elecsys等。据称他们的合作结晶已经在世界范围内装机超过55，000台。在最近的2014年，他们又重新签署10年期的延长合作合同。他们的合作因为太经典，在业界影响非常深远。以至于在2003-2004年间，当医疗船长还在老东家负责国际体外诊断业务的时候，有个德国做试剂的小公司(年销售额在2500万欧元左右，120人的规模)找上门来，给我们深入讲述罗氏和日立的合作故事，并希望我们双方也能按此合作模式进行战略合作。很可惜，最终没有谈成。原因有很多：这家德国公司的实力肯定不能和罗氏比，而中国企业的野心也不是日本公司能够匹及的。更重要的是，中国企业习惯于签订短期如一年期的合作合同，对于签署长期合作协议没有信心。　　雅培和东芝联盟　　再比如雅培和日本东芝的合作开发生化和免疫平台，早在1997年就达成长期合作关系。在此之前，雅培和法国生化仪器公司Alcyon有合作，但不成功。(注：迈瑞的BS-300的原型机就是Alcyon300)。随之转向东芝，合作范围是除日本、韩国及台湾等区域，东芝的销售权全部交给雅培。日本公司对在东亚圈运作充满信心，对此圈以外的区域，乐意完全交给西方公司，这种心态也成全了雅培。　　贝克曼和奥林巴斯　　贝克曼的流水线的合作对象也是日本企业 甚至在2009年收购奥林巴斯检验业务的条件是关闭自身在加州的生化研发及生产：只要能获取更好的资源，自废武功都在所不惜。这种纯商业化运作的魄力中国企业估计暂时还不具备。　　拜耳诊断和日本电子(JEOL)　　西门子的前身拜耳诊断仪器的合作对象还是日本企业JEOL，总体还是很成功的，虽然和前几位比起来差一些。　　最近九强生物与雅培及罗氏都达成合作，是个不错的中国公司与西方领先企业合作的典型案例。能够被雅培和罗氏选中，代表了九强生物的产品质量得到认可。但是我们还要清醒地认识到，人家看上的是低端产品的低成本制造，而不是技术上的绝对优势 体量相差很远的公司更不会因为这类合作而达到“大步迈向国际化”的目标。这类型的合作对雅培和罗氏来讲再普通不过了，在世界范围内，比如意大利的Sentinel公司，巴西的Hemogram等一众小试剂公司，都在给巨头们生产部分试剂项目。

光催化水分解产生清洁可持续的氢气有望取代传统化石能源，有“水中取火”之称。由于最大化的原子利用率和接近费米能级处特殊的电子结构和态密度，基于二维（2D）单层光催化剂的光催化制氢体系一直处在研究的前沿，是具有价值的能源转换材料。原子级别厚度的2D片层中内部晶格和外部价电子运动与电子参数影响能带结构和载流子浓度。因此，2D 片层中电荷流动的规则与电子结构息息相关。构筑缺陷被认为是一种调控电子结构来调节电荷流的有效方式。即使是极小浓度的缺陷就能够控制能带结构，载流子浓度及电子迁移方式。特别是当2D片层的层数达到原子级别时，外部原子更容易从2D晶格中逃逸，自适应的缺陷更容易产生。在2D纳米片层中实现在原子级别上调节电荷流，实现光生载流子的定向空间分离依然面临挑战。近日，湖南大学罗胜联教授课题组与湘潭大学裴勇教授合作，实现单层ZnIn2S4中Zn面S缺陷诱导MoS2量子点生长构筑原子级别异质结体系助力高效光催化制氢，研究成果以全文形式发表在ACS NANO (DOI: 10.1021/acsnano.7b07974)期刊上（文章第一作者为湖南大学张书渠博士和湘潭大学刘霞博士）。 在本工作中，作者首先通过正丁基锂插层的方式得到Vs-M-ZnIn2S4 (单层富缺陷的ZnIn2S4)。通过原子力显微镜表明其分散性好、为单层厚度。XPS中S2s以及ESR，表明丰富的S缺陷。通过Zn2p和In3d比较发现，Vs-M-ZnIn2S4中Vs是由Zn面S逃逸造成的。通过DFT计算同样表明，M-ZnIn2S4中S原子更容易从Zn面逃逸。Vs-M-ZnIn2S4中Zn面Vs区域内，由于S逃逸，Zn的相对正电荷增强，当MoO42?添加时，由于静电引力的作用，MoO42?被选择性的吸附在Vs区域，通过溶剂热还原得到MoS2QDs@Vs-M-ZnIn2S4（单层ZnIn2S4中Zn面S缺陷诱导MoS2量子点生长的原子级别异质结体系）。由于MoS2QDs缝合了Vs-M-ZnIn2S4的缺陷结构，S2p,Zn2p,In3d和ESR都出现一定程度上的回归。光激发下，Zn面Vs充当电子陷阱，将电子富集在Vs处，从而避免了电子在ZnIn2S4中的垂直传输运动。最终，电子通过Zn-S(S in MoS2)亲密的界面，实现与光生空穴的空间分离。实现高效的光催化制氢，MoS2QDs@Vs-M-ZnIn2S4的光催化制氢性能与体相ZnIn2S4相比提高了11倍。这项工作为研究缺陷在电子结构和2D光催化材料的活性的作用，以及深入理解原子级别异质结光催化体系提供了模型。

科学家们运用德国Nanoscribe的Photonic Professional系列3D打印系统，在复杂的3D打印支架上设计定制化的神经元网络。这新型的细胞培养微体系结构可以按定制的3D路径引导单个神经元突起和神经元细胞附着。这项研究为未来在探索细胞行为，信息传递和控制整个网络活动方面量身定制更复杂的3D神经元网络奠定了基础。使用Nanoscribe的3D打印系统，德国汉堡大学混合纳米结构中心的科学家们联合德国汉堡大学分子神经中心-汉堡艾本多夫医学中心以及格里夫斯瓦尔德大学物理研究所，一起研发了由管道相连接的多组柱状体3D复杂微结构支架。这款支架是用Nanoscribe自行研发的IP-Dip光刻胶进行3D打印，由多组高度不同且顶部镂空的柱状体和独立的通道相连接组成。由Nanoscribe的3D打印设备制作的神经元细胞培养微结构，用于详细研究神经元网络。图片来自于Cornelius Fendler, Research Group Blick, Center for Hybrid Nanostructures, Universit?t Hamburg相连接的神经元网络可帮助科学家更好了解大脑的功能。例如，大脑处理信息的容量，学习过程中所产生的神经元新连接及发展和病变神经元的活动等等。因此，低密度体外神经元细胞培养对于研究细胞层面神经元是非常有价值的。但是，二维体外神经元培养达不到模拟神经系统中所能观察到的独有的三维连接和极其复杂的信号处理。然而随着3D微加工技术的发展和进步，科学家们已经能实现通过新型研发的细胞培养支架，从三位角度来引导神经元细胞的生长和信号处理。Nanoscribe3D微加工技术具有极高的设计自由度，因此在任意空间方向上都可自由设计柱状体和微通道。这也是微通道可充当定制化3D路径引导神经元细胞突起的原理。这定制化3D复杂微结构的概念使神经元网络的体外研究有望得到实现。科学家们为了促进神经元细胞黏附力和活力，利用氧化铝和派瑞林C涂层的3D微观结构来培养原代大鼠小脑颗粒神经元。该几何结构可进行拓扑诱导，而多聚赖氨酸的选择性沉淀可进行化学诱导。在这一系列作用下而产生的定制路径用来进行神经元网络体外细胞培养，以促进神经元细胞突起生长。3D打印细胞培养微支架内部特写图3D微加工用于复杂生物兼容性支架使用Nanoscribe的3D微加工技术并配合其新型研发的IP-Visio光刻胶，可以打印极其复杂的3D微支架，来进行用于细胞研究的微环境仿真模拟实验。IP-Visio是一款新型光刻胶，具有无生物毒性的特点，适合生命科学领域应用。此外，此款光刻胶还具有低自发荧光的特点，可以在不干扰打印结构的前提下通过荧光显微镜分析观察细胞。更多有关微纳3D打印产品和技术咨询，欢迎联系Nanoscribe中国分公司 - 纳糯三维科技（上海）有限公司德国Nanoscribe 超高精度微纳3D打印系统： Photonic Professional GT2 双光子微纳3D打印设备 Quantum X 灰度光刻微纳打印设备可应用于微光学，微型机械，生物医学工程，力学超材料，MEMS，微流体等不同领域。