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物质在结晶时由于受各种因素影响,使分子内或分子间键合方式发生改变,致使分子或原子在晶格空间排列不同,形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数,形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下,只有一种晶型在热力学上是稳定的,但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢,因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。 同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同,从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一,因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时,应对其晶型分析予以特别的关注。目前鉴别晶型主要是针对不同的晶型具有不同的理化特性及光谱学特征来进行的,现将几种常用且特征性强、区分度高的方法介绍如下,以供参考。 1 X-射线衍射法(X-ray diffraction) X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段,该方法可用于区别晶态和非晶态,鉴别晶体的品种,区别混合物和化合物,测定药物晶型结构,测定晶胞参数(如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等),还可用于不同晶型的比较。X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种,前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查,后者主要用于分子量和晶体结构的测定。 1.1 粉末衍射 粉末衍射是研究药物多晶型的最常用的方法。粉末法研究的对象不是单晶体,而是众多取向随机的小晶体的总和。每一种晶体的粉末X-射线衍射图谱就如同人的指纹,利用该方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律,以此利用所测得的图谱,可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。该方法不必制备单晶,使得实验过程更为简便,但在应用该方法时,应注意粉末的细度,而且在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发生晶型的转变。 1.2 单晶衍射 单晶衍射是国际上公认的确证多晶型的最可靠方法,利用该方法可获得对晶体的各晶胞参数,进而确定结晶构型和分子排列,达到对晶型的深度认知。而且该方法还可用于结晶水/溶剂的测定,以及对成盐药物碱基、酸根间成键关系的确认。然而,由于较难得到足够大小和纯度的单晶,因此该方法在实际操作中存在一定困难。 2 红外吸收光谱法 不同晶型药物分子中的某些化学键键长、键角会有所不同,致使其振动-转动跃迁能级不同,与其相应的红外光谱的某些主要特征如吸收带频率、峰形、峰位、峰强度等也会出现差异,因此红外光谱可用于药物多晶型研究。目前已知的由于晶型不同引起红外光谱不同的药物有甲苯咪唑等20多个品种。 红外光谱法常用的样品制备方法有KBr压片法、石蜡糊法、漫反射法以及衰减全反射法(attenuated total reflection, ATR)等。考虑到研磨可能会导致药物晶型的改变,所以在用红外光谱法进行药物晶型测定时多采用石蜡油糊法,或采用扩散反射红外傅里叶变化光谱法(DRIFT)。近些年来,随着计算机及分析软件的发展,近红外傅里叶变换拉曼光谱法(NIR-FTRS)也应用在药物多晶型的定性、定量研究中,它融合了NIR速度快、不破坏样品,不需试剂、可透过玻璃或石英在线测定的优势和拉曼光谱不需专门制备样品以及对固体药物晶型变化灵敏的特点,可视为传统红外光谱法研究药物多晶型的一种延伸。 红外光谱法较为简便、快速,然而对于部分晶型不同而红外图谱相同或差别不大的药物,红外光谱就难以区分了,如苯乙阿托品的晶型I和晶型II的红外光谱一致;而且有时图谱的差异也可能是由于样品纯度不够,晶体的大小,研磨过程的转晶等导致的分析结果偏差。这时就需要同时采取其他方法共同确定样品的晶型。 3 熔点法和热台显微镜法 如上所述,药物晶型不同,熔点可能会有差异,除常见的毛细管法和熔点测定仪方法外,热台显微镜也是通过熔点研究药物多晶型存在的常见方法之一,该方法能直接观察晶体的相变、熔化、分解、重结晶等热力学动态过程,因此利用该工具照药典规定进行熔点测定可初步判定药物是否存在多晶现象。 部分药物多晶型之间熔点相差幅度较小,甚至无差别,故以熔点差异确定多晶型,只是初步检测方法之一。一般来说,晶型稳定性越高熔点也越高;两种晶型的熔点差距大小,可以相对地估计出它之间的稳定性关系。如果两种晶型熔点相差不到1℃时,则这两种晶型在结晶过程中就可以同时析出,且两者的相对稳定性较难判别。两者熔点越接近,不稳定的晶型越不易得到。 4 热分析法 不同晶型,升温或冷却过程中的吸、放热也会有差异。热分析法就是在程序控温下,测量物质的物理化学性质与温度的关系,并通过测得的热分析曲线来判断药物晶型的异同。热分析法主要包括差示扫描量热法、差热分析法和热重分析法。 4.1 差示扫描量热法(differential scanning calorimeter, DSC) DSC是在程序控制下,通过不断加热或降温,测量样品与惰性参比物(常用α-Al2O3)之间的能量差随温度变化的一种技术。DSC多用于分析样品的熔融分解情况以及是否有转晶或混晶现象。 4.2 差热分析法(differential thermal analysis, DTA) DTA和DSC较为相似,所不同的是,DTA是通过同步测量样品与惰性参比物的温度差来判定物质的内在变化。各种物质都有自己的差热曲线,因此DTA是物质物理特性分析的一种重要手段。 4.3 热重分析法(thermogravimetric analysis, TGA) TGA是在程序控制下,测定物质的质量随温度变化的一种技术,适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程,可推测晶体中含结晶水或结晶溶剂的情况,从而可快速区分无水晶型与假多晶型。热分析法所需样品量少,方法简便,灵敏度高,重现性好,在药物多晶型分析中较为常用。
对于油脂的不同晶型分析,可否适用热分析仪器比如DSC 做出来,在程序设定以及结果分析方面有没有人可以指点一二?先谢谢了!!!
[img]https://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2020/10/202010211614383403_5395_2507958_3.png!w690x151.jpg[/img][size=18px][b][color=#3333FF]内容简介:[/color][/b][/size]物质结晶时受各种因素影响,分子内或分子间键合方式发生改变,致使分子或原子的晶格空间排列不同,会形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数,形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。不同晶型的同种药物在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面会有或多或少的区别。这些差异会影响药物的稳定性、生物利用度以及疗效。在口服固体制剂中,这种由于药物晶型多样化带来的影响更为多见。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一,因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时,应对晶型分析予以特别的关注。[color=#000000]为加强药物晶型控制有关最新研究和技术交流,为来自企业、科研院所、高校与政府监管部门的相关用户搭建交流与沟通平台,仪器信息网将于[b]2020年10月28日[/b]举办“药物晶型控制分析”主题网络研讨会。[/color][size=18px][color=#3333FF][b]会议内容:[/b][/color][/size][url=https://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/JX1028/][img]https://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2020/10/202010211644082784_1583_2507958_3.png!w690x395.jpg[/img][/url][img]https://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2020/10/202010211644261756_1050_2507958_3.png!w690x190.jpg[/img][size=18px][color=#3333FF][b]报名链接:[/b][/color][/size][url]https://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/JX1028/[/url][size=18px][color=#3333FF][b]会议时间:2020年10月28日 上午09:00[/b][/color][/size][size=18px][color=#FF0000][b]欢迎报名参加![/b][/color][/size]