代谢变化

2024年7月24日，威斯康星大学麦迪逊分校李灵军教授的团队在Nature Communications期刊发表题为Spatially and temporally probing distinctive glycerophospholipid alterations in Alzheimer’s disease mouse brain via high-resolution ion mobility-enabled sn-position resolved lipidomics的研究论文，该研究开发并应用高分辨率离子迁移质谱技术，深入解析了阿尔兹海默病（AD）小鼠大脑中甘油磷脂（GP）的结构和功能变化，论文共同第一作者是博士后徐书玲和博士研究生朱致君。GP是细胞膜的重要组成部分，其代谢失衡与AD的发病机制密切相关。GP是细胞膜的重要组成部分，在能量储存、信号转导、细胞增殖和凋亡等多种生理过程中发挥着关键作用。GP代谢的失调与包括阿尔茨海默病在内的多种神经退行性疾病密切相关。传统脂质组学方法难以解析GP的精细结构特征。常规的液相色谱-质谱（LC-MS）脂质组学方法只能检测GP的脂肪酸组成，而难以解析其更精细的结构特征，例如sn-位置异构体，从而阻碍了对GP分子的精确研究。高分辨率离子淌度质谱技术揭示GP结构异构体。李灵军教授团队利用高分辨率离子淌度质谱（HRdm IMS）技术，开发了一种四维（4D）脂质组学策略，用于解析GP的sn-位置异构体。该策略利用机器学习库对GP sn位置异构体进行大规模、深入的结构分析。使用HRdm策略可将漂移管离子迁移谱（DTIMS）的分辨率从~50提升至250，同时仍然允许毫秒级 IMS 分离 GP sn-异构体而无需任何仪器修改。构建GP数据库和预测模型。研究进一步构建了一个全面的实验性 4D GP 数据库，其中包含从混合小鼠脑脂质提取物中鉴定出的 498 种 GP。并通过机器学习算法预测了2500种GP的CCS值和保留时间，构建了扩展的4D库。这使得自动化识别和分析GP成为可能。AD小鼠大脑中GP的时空变化。结合实验数据库和扩展库，研究者从小鼠脑的三个功能区（海马、脑皮层和小脑）中，鉴定和定量了超过540种具有sn位置信息的GP种类，揭示了野生型（WT）和APP/PS1 AD小鼠模型脑中GP的时空变化。潜在生物标志物及研究结果。该研究结果表明，GP结构异构体可能是AD进展的潜在生物标志物。例如，海马区的某些GP种类在AD进展中显著减少，而其他区域则出现不同程度的增加或减少。这些发现表明，GP代谢的区域特异性变化可能与AD的病理进展密切相关。技术优势及未来发展方向。与传统方法相比，HRdm IM-MS策略在灵敏度和分辨率上有显著提升。通过多路复用离子注入和后处理数据处理技术，HRdm策略显著提高了IM-MS测量的灵敏度和分辨率，而无需仪器修改。研究人员利用HRdm策略，成功地实现了GP sn-位置异构体的区分和精确定量，为脂质组学研究提供了一个强大的工具。未来，该种策略结合生物学验证手段，可以提供深入的脂质结构表征，还可以灵敏地监测参与 GP 重塑的酶的差异表达，最终为许多疾病病理学提供关键的机制见解。综上所述，这项基于高分辨率离子迁移质谱技术的4D脂质组学策略的研究，不仅为阿尔茨海默病的研究带来了新的突破，也为更广泛的生物医学研究提供了强大的技术支持。随着这一策略的不断优化和应用，我们有理由相信，未来在神经退行性疾病及其他复杂疾病的研究中，HRdm IM-MS策略将发挥越来越重要的作用。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-50299-9更多关于李灵军教授研究团队的最新研究进展欢迎登陆课题组网站：https://www.lilabs.org/

今天要讲到的代谢组学妙手来自何方？ 来自我们优秀的用户——迈理奥（Meliomics）。迈理奥的快速崛起，源自于他们对代谢组学领域的深刻理解和持续创新，而安捷伦出色的仪器和解决方案也为其提供了重要支持。日前，我们有幸采访到了迈理奥首席科学家厉良教授（加拿大皇家科学院院士）和学术总监李佳博士，深入了解了代谢组学领域及其检测环节所面临的挑战与机遇。厉良教授是享誉国际的质谱和代谢组学专家，加拿大皇家科学院院士、加拿大国家代谢组学研究创新中心联合主任、加拿大阿尔伯塔大学终身教授、人类代谢组计划联合发起人、人类代谢组学数据库 HMDB 联合创始人，积累了丰富的学术成果，获得诸多行业赞誉。图 1. 厉良教授正在接受采访 什么是代谢组学？ 随着人们生活水平的提高，健康已成为重要关注点。常规体检通过检测肌酐、尿酸、胆红素等代谢物来评估健康状态。然而，对于某些复杂的疾病，常规检测方法可能无法提供足够的信息，需要更先进的技术来辅助。以新生儿筛查为例，代谢组学技术能在几分钟内快速识别 40 多种遗传代谢病的生物标志物。那么，什么是代谢组学呢？代谢组学是通过质谱等高通量技术手段，研究和发现特定生理时期内生物体的所有低分子量的物质，并进行定性和定量分析，探索代谢物变化与生物过程之间的有机联系。简单来说，代谢组学就是研究生物体内所有小分子代谢物的科学。癌细胞为了满足自身快速增殖的能量需求，通常会加速和增加生物能量代谢途径，包括通过糖酵解提高葡萄糖摄取以及引起三羧酸循环的变化。想象一下，借助代谢组学技术，我们有望在癌症早期进行发现和干预，避免病情发展到晚期扩散才进行治疗。这种早期诊断和干预策略，能够显著提升治疗效果，改善患者的生存质量。 图 2. 葡萄糖、乳酸和三羧酸循环对抗肿瘤免疫的影响 质谱检测在代谢组学领域面临哪些挑战？如何应对？ 代谢组学领域的研究在检测环节面临很多挑战，厉良教授介绍到，代谢物常用质谱进行检测，但检测方法还有几个层面亟待提升。迈理奥正在通过颠覆性的创新技术克服常规代谢组学方法的瓶颈，从而提升检测的准确性和效率。 01 代谢物的检测覆盖率：很多代谢物电离效率不高或难以在色谱柱上保留，导致质谱不容易捕捉到这些物质。针对这一问题，迈理奥巧妙运用了化学衍生化的方法，使代谢物拥有疏水基团和叔胺结构，显著提高其色谱柱的保留性能和离子化效果，结合安捷伦高分辨质谱仪器，提升代谢物检测灵敏度 10-1000 倍，可检测8000-13000 个色谱峰对，极大地提升了代谢物的检测效率。使得更多的代谢物能够被准确、全面地检测到。 02 代谢物的定量分析：代谢物的准确定量应使用其对应的同位素内标矫正，但并不是所有代谢物均有同位素内标，或即使有，价格往往非常昂贵。针对这一难题，迈理奥采用同位素双标记的方法，为每种代谢物生成一一对应的同位素内标，进行精确的定量分析。代谢组学研究中很多时候不需要绝对定量检测，仅需要通过相对定量检测确定代谢物的变化趋势，即可为进一步研究和转化提供重要参考。 03 代谢物的鉴定：质谱灵敏度较高，因此会检测到很多离子信号，但是如何鉴定其为具体的某种代谢物，这方面能力仍然需要提升。 为了得到更准确的代谢物鉴定结果，迈理奥建立了专业的三层级代谢物鉴定数据库，实现了1400+个代谢物的精准鉴定和7000+个代谢物的可靠推定。为了进一步提高代谢物的鉴定能力，迈理奥正在构建基于 AI 的规模更大、更专业化的数据库，此举旨在提高鉴定精度，确保检测结果的准确性，从而为科学研究和临床应用提供更加可靠的支持。图 3. 迈理奥技术人员进行代谢组学实验 在代谢组学研究领域，质谱仪需要满足哪些要求？ 在代谢组学研究领域中，质谱仪发挥着非常重要的作用，因此厉良教授认为，质谱仪需要尽量满足以下要求：1灵敏度，确保能够检测出样本中浓度很低的化合物，使多种代谢物的峰强度和面积都能得到很好的体现； 2分辨率，确保能够区分并准确识别具有接近质量数的多种代谢物；3稳定性，确保从样品前处理、液相分离、到质谱检测等各个环节都保证较高的稳定性，从而确保大队列和长时间的检测项目都能保证检测输出的一致性； 4数据处理能力，确保有软件能便捷地把各种峰型的结果进行分析汇总。图 4. 安捷伦仪器安捷伦的高端质谱仪器，在灵敏度、分辨率、稳定性和数据处理方面都可以满足需求，而且在性价比方面也占有一定优势，方便将来向更多的实验室推广整套技术和解决方案。图 5. 安捷伦软件界面 代谢组学的临床转化和应用前景？ 在基因组-转录组-蛋白质组-代谢组的系统生物学框架内，代谢组学处于最下游，最接近生物表型，比其他组学更具时间敏感性，因此可以更容易直接与表型建立关系。通俗点讲，就是我们的基因可能不会经常变化，但是代谢物却在一直变化，观察整个代谢组的变化，可以评估人体的健康或疾病状态，例如最常见的就是糖检测和诊断糖尿病之间的联系。 图 6. 系统生物学与人体表型之间的联系目前，代谢组学在临床领域的应用主要有三个方面：1疾病生物标志物的发现：代谢组学可以帮助识别与特定疾病相关的生物标志物，这些标志物可用于疾病的早期诊断、疾病的分型或预后评估。这对于提高疾病的检测精度和患者管理具有重要意义。 2药物代谢与反应监测：在药物开发的临床试验阶段（包括一期、二期和三期），代谢组学通过分析代谢组的变化，帮助明确药物的作用机制。此外，它还可以用于评估不同人群对治疗的响应水平，支持精准医疗的实施。3疾病预防和健康管理：通过观察多种代谢物（如指纹图谱）的变化，代谢组学可以评估个体的整体健康状况，并预测潜在的疾病风险。这为早期干预提供了依据，有助于预防疾病的发生。 迈理奥是谁？作为开拓代谢组学新科技的先锋，迈理奥在首席科学家厉良教授的全程指导下，组建了以归国博士赵爽为核心的专业团队，创建了全球领先的 DeepMarker MT 代谢组学平台和 DeepMarker LT 脂质组学平台，专注于全方位、个性化、一站式的科研服务和创新医疗诊断技术的开发，推动生物标志物探索、健康检测等生命科学领域的创新与变革。 颠覆性的技术创新突破了常规方法的瓶颈，已应用于数百项研究，涉及疾病诊断、健康监测、药物研发、中医药研究、食品农业、环境监测等领域，助力高水平的科学研究以及高效的临床转化，成果显著，如阿尔茨海默症（加拿大脑计划）生物标志物的探索、乌帕替尼（艾伯维）的新适应症疗效评估、食品发酵过程监测等，体现了更高灵敏度、高覆盖率、高精准定量、高稳定性的全方位、多层面的领先优势。结语代谢组学作为后基因组时代发展最快、最热门、极具潜力的组学新兴学科，广泛应用于生命科学各领域，为发现生物标志物、探寻疾病机制等提供了强大的技术平台。感谢迈理奥一直走在突破代谢组学技术瓶颈、助力千亿级疾病早筛市场的道路上。安捷伦也将继续与迈理奥及各位行业合作伙伴通力协作，通过提供尖端、稳定、高性能的产品平台，以及专业的服务和支持，助力更多本土企业实现创新和发展。

p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 代谢是生理的基础。近年的研究证明，绝大多数人类疾病，如癌症、糖尿病和心血管疾病等都与代谢异常相关。因此，针对疾病的代谢水平上的分子机制研究已成为基础生物、转化医学研究和药物研发的焦点之一，而代谢组学和代谢流分析是代谢研究重要技术手段。 br/ /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 今天介绍的这位专家是清华大学药学院的胡泽平，其 span style=" text-indent: 2em " 课题组的主要研究方向是以先进的生物质谱为平台，发展高效、精准的新型代谢组学和代谢流分析技术；揭示生理、疾病及药物耐药性的代谢分子机制与功能；针对疾病及药物耐药性的代谢漏洞，设计新型药物治疗靶标和治疗方案；并以功能性生物标志物和药物代谢组学促进药物研发、实现精准治疗。以下内容整理自网络资源，以飨读者。 /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " span style=" text-indent: 2em " /span /p p style=" text-align: center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/5c22bd31-db8f-4927-a06a-643abb6f2757.jpg" title=" 胡.jpg" alt=" 胡.jpg" / /p p style=" text-align: center text-indent: 2em line-height: 1.75em " span style=" text-indent: 2em " 清华大学药学院 胡泽平研究员 /span /p p style=" text-indent: 2em line-height: 1.75em " span style=" text-indent: 2em " /span /p p style=" text-align: center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/bcc4f1f2-3e98-495b-ba32-e7fce58b1e48.jpg" title=" 胡2.png" alt=" 胡2.png" / /p p style=" text-indent: 2em line-height: 1.75em " strong style=" text-align: justify text-indent: 2em " Q：代谢组能让我们全面理解一个生物系统，它能为研究者提供许多功能性信息。请您介绍一下，目前代谢组学主要研究手段有哪些?该领域目前的研究及临床应用情况如何? /strong /p p style=" line-height: 1.75em " 　　胡泽平：代谢是生物体进行生命活动的基础，代谢紊乱已被证明与糖尿病、肿瘤、炎症等诸多疾病密切相关。代谢组学是代谢研究的重要技术手段之一。 /p p style=" line-height: 1.75em " 　　从研究目的和方法的角度看，通常可将代谢组学分为非靶向代谢组学和靶向代谢组学两种类型。非靶向代谢组学致力于尽可能全面地对生物体系中的所有内源性小分子代谢物进行系统分析，而靶向代谢组学则更侧重于针对科研人员所感兴趣的一组特定的代谢物进行分析。此外，近年来，结合非靶向和靶向两种方法优势的“拟靶向”代谢组学方法也得到一定程度的发展。分析手段方面，代谢组学主要采用液相色谱-质谱联用(LC-MS)、气相色谱-质谱联用(GC-MS)、核磁共振(NMR)等分析平台，其中最为常用的是LC-MS平台。 /p p style=" line-height: 1.75em " 　　随着近年来人们越来越多的认识到代谢研究的重要性，代谢组学在生命科学和医药研究中也得到更为广泛的应用，包括细胞代谢调控、代谢新通路、疾病代谢机制、药物新靶标发现与确证、药物药效及毒性评价、疾病诊断或预后生物标志物、药物代谢组学、精准用药等领域。 /p p style=" line-height: 1.75em " 　　 strong Q:我们看到目前代谢组学在促进药物研发、实现精准治疗的过程中，越来越受到重视，与其它研究方法相比，它的优势有哪些?还有哪些需要克服的困难? /strong /p p style=" line-height: 1.75em " 　　胡泽平:代谢物处于生物系统中生化活动的终端，因此反映的是已经发生的生物学事件。此外，基因表达和环境因素的变化对生物系统所产生的影响都可在代谢物水平上得到最终的表型体现。因此，与其他组学相比，以小分子(通常指分子量& lt 1000)代谢物为主要研究对象的代谢组学能够更为准确地反映生物体的终端和整体信息。通过代谢组学分析，可以深入理解相关的代谢异常。 /p p style=" line-height: 1.75em " 　　尽管代谢组学在上述的研究领域取得了广泛应用，其自身的发展仍然存在一些需要解决的问题。由于代谢物种类多样且浓度差异大，代谢物的分析仍然存在多方面的挑战，如基质效应、离子化抑制、代谢物的鉴定等。与其他组学特别是已经很大程度上实现了标准化的基因组学和转录组学相比，代谢组学的应用受到了不同实验室间差异性的阻碍，涉及大样本量如临床样本的代谢组学研究更需要高度可重复的可靠代谢组学分析方法，因此亟需进一步推进代谢组学的方法学标准化，包括从样品采集、制备和处理到数据的分析和解释的整个过程，从而在各实验室之间实现更为一致和可重复的代谢组学研究，以更高的准确度和精确度检测代谢表型的微妙差异。此外，检测和鉴定更多低丰度代谢物以实现更广泛的代谢组覆盖是代谢组学的另一项技术挑战。如干细胞代谢、肿瘤代谢异质性、发育代谢、免疫代谢等很多代谢研究中的可及样本量通常极少，需要超高灵敏度的方法来实现准确分析。另外，多组学数据整合正成为代谢研究的重大需求和技术瓶颈，需要开发新的生物信息学工具，将代谢组学与其他组学(基因组学、转录组学和蛋白质组学)相结合，并对多组学数据进行数据整合和预测建模，以加速大数据的多组学研究。 /p p style=" line-height: 1.75em " 　　 strong Q:通过生物质谱发展超灵敏度的新型痕量代谢组学和代谢流分析技术是您的课题组研究方向之一，请您介绍下，为什么要发展超灵敏的痕量代谢组学方法?什么是代谢流分析?它的具体作用是什么? /strong /p p style=" line-height: 1.75em " 　　胡泽平:如前面提到的，如干细胞代谢、肿瘤代谢异质性、发育代谢、免疫代谢等很多代谢研究中的可及样本量通常很少，需要超灵敏的方法来实现准确分析。这将为深入理解干细胞、疾病、发育和免疫细胞的代谢分子机制提供必需的技术支持，同时也将为捕捉早期肿瘤病人血液中细微的代谢变化、检测和鉴定更多低丰度代谢物以实现更广泛的代谢物覆盖、及发现早期诊断生物标志物提供技术基础。我们前期发展的基于三重四级杆质谱的超灵敏靶向代谢组学技术率先使在5,000-10,000个分离自小鼠的造血干细胞中进行代谢组学分析成为可能，并由此取得重要生物学发现，这充分证明了超灵敏痕量代谢组学技术的重要性。 /p p style=" line-height: 1.75em " 　　虽然代谢组学是研究代谢的重要技术手段，但由于代谢网络是复杂并且动态变化的，而代谢组学仅能提供静态的代谢物丰度信息，因此仍存在局限性。代谢流分析技术则可以很好地弥补这一局限。代谢流分析技术利用稳定同位素标记特定的化合物，通过分析下游代谢产物的稳定同位素标记模式，推算出该化合物在在细胞内代谢通路中的周转速率、方向和分布规律 通过对不同状态的生物体进行代谢流分析，即可得到生物体特定代谢通路的活跃程度，从而在动态水平上描述细胞的代谢活性。结合代谢组学和代谢流分析技术，可以更好地理解细胞内代谢网络的代谢物水平变化、流量分布和周转速率，发掘主要代谢异常通路及其生物学功能，并揭示其上下游相互调控机制。这可为理解疾病发生机制、药物靶点发现与确证等提供强有力的科学依据。代谢流分析已经广泛应用于代谢相关疾病如糖尿病、癌症、免疫、神经退行性疾病等的发病机制研究中。 /p p style=" line-height: 1.75em " 　　 strong Q:我们了解到，您在2016年12月加入了清华大学药学院并建立了代谢组学与疾病代谢课题组。您认为您课题组的主要特色是什么?到目前为止，课题组进展怎样?已经取得哪些重要成果? /strong /p p style=" line-height: 1.75em " 　　胡泽平:我们课题组多年来致力于疾病的代谢机制研究与药物新靶标的发现与确证，重点专注于以发现和确证药物新靶标为导向，通过发展新型痕量代谢组分析(包括代谢组学和代谢流)技术，揭示生理、疾病、或耐药性的代谢异常新通路并深入阐释其分子新机制，来发现和确证新型药物靶标，逐步形成了“发展新技术、揭示新机制、鉴定新靶标”的主要研究特色。具体来说为： /p p style=" line-height: 1.75em " 　　发展并验证基于色谱-质谱联用技术(LC-MS和GC-MS)的超灵敏痕量代谢组学方法，用于分析痕量样本(尤其是干细胞、发育)中的代谢物变化规律 发展基于稳定同位素示踪的代谢流分析技术，用于分析代谢异常通路的动态周转速率与方向 /p p style=" line-height: 1.75em " 　　以所发展的代谢组学和代谢流分析技术，结合转录组学、生物信息学和分子 / 细胞生物学等方法，发掘与生理(干细胞、发育)、疾病(癌症、感染性疾病、心肌肥大)或药物耐药性相关的代谢重编程通路及其关键代谢酶，揭示其相应的功能与分子调控机制 /p p style=" line-height: 1.75em " 　　基于上述功能和机制研究，发现与疾病、耐药性相关的代谢漏洞(代谢脆弱性)，确证其作为新药、克服耐药的新型分子靶标的可行性，进而用于新药研发或联合用药 发掘相应的生物标志物，用于指导临床精准用药。 /p p style=" line-height: 1.75em " 　　我们课题组目前已经发展了一系列基于色谱-质谱平台的代谢组学(靶向和非靶向)和代谢流分析技术方法。其中包括一种前面所提及的超灵敏的痕量靶向代谢组学方法，可在极少量(～5,000)细胞中进行代谢组学研究，并应用该方法与合作者揭示了造血干细胞异于其他造血细胞群的代谢特征及其生物学意义。此外，我们以所创建的代谢组学和代谢流分析方法为基础，进行了多项疾病代谢机制的合作研究，包括阐释了癌症细胞中新的代谢通路 非小细胞肺癌的发病、恶性黑色素瘤的转移、以及造血干细胞的代谢重编程及其分子机理，为深入理解癌症发病或转移机制，并发现新型治疗靶标提供了分子基础。 /p p style=" line-height: 1.75em " 　　在2016年12月回国以来的工作中，我们：1. 率先揭示了ASCL1低表达的小细胞肺癌(SCLC)亚型依赖于次黄嘌呤脱氢酶(IMPDH)介导的嘌呤从头合成的代谢机制，确证了IMPDH可作为该亚型SCLC治疗的药物新靶标，并发现了特异性靶向IMPDH的新药咪唑立宾，突破了数十年来SCLC治疗缺乏有效靶向治疗药物的瓶颈(Cell Metabolism, 2018) 2. 率先揭示了“发热伴血小板减少综合症”(Severe fever with thrombocytopenia syndrome, SFTS)病毒感染后引发精氨酸代谢异常，继而导致血小板减少和T细胞免疫功能抑制的潜在致病机制 并在临床试验中确证了“精氨酸补充疗法”可以促进患者恢复，为治疗这一致死率高达10-30%的病毒性传染病、降低病死率提供了重要的新理论和新策略(Science Translational Medicine, 2018)。另外，我们在非小细胞肺癌对EGFR TKI的耐药性、心肌肥大的代谢机制等研究中也取得了一些进展，目前相关工作正在顺利开展中。 /p p style=" line-height: 1.75em " 　　 strong Q:在许多代谢过程中代谢产物的动态变化范围存在个体差异问题，且易受到饮食、环境、年龄等各种因素影响，所以代谢物作为生物标记物存在一定局限性。在高噪音背景下检测出代谢组生物标记物有一定难度。您在研究过程中是否遇到过类似情况?针对这一问题，研究人员有何对策? /strong /p p style=" line-height: 1.75em " 　　胡泽平:作为精准医学的“关键词”之一，生物标志物的发现已经成为当前医学领域的研究热点之一。包括代谢组学等在内的组学技术的快速发展为发现生物标志物带来了更大的可能性。如前所述，代谢物是存在于信号通路的终端产物，因此代谢组学所提供的信息与表型更为接近，更适于疾病分型和标志物发现的研究。但是在实际研究尤其是在人体研究中，不同代谢物的水平本身相差悬殊，并且容易受到年龄、性别、饮食、是否用药等其他因素的干扰。此外代谢组学常用的技术手段如质谱检测也容易受到其他杂质的干扰，表现为强烈的背景噪声，而且不同的检测和分析体系，有不同的噪音模式。因此，基于代谢组学的生物标志物发现需特别注意排除artificial的因素影响，而这一直以来都是相关研究的挑战和难题。从代谢组学分析技术层面来说，可通过利用高特异性、高灵敏度的平台，如液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)和高分辨质谱等，并采用严格的质量控制，来对包括低丰度次生代谢物在内的尽可能多的代谢物进行全覆盖分析，并进行可靠的代谢物鉴定。从生物学角度来说，单独某一种代谢物的升高，既可能是因为合成途径的增强，也可能是由于消耗途径的抑制。因此可通过分析代谢通路上、下游代谢产物来寻找一组(而不是单一的)相关性生物标记物 尤其重要的是，针对相关性生物标记物进行进一步的生物学功能和机制验证，从而实现“功能性生物标志物”的发现，将对疾病的准确诊断或预后发挥更为重要的意义。 /p p style=" line-height: 1.75em " 　　 strong Q:您在清华大学药学院开展代谢组学分析技术和疾病代谢研究，您认为代谢组学分析技术在药物研发中所起的作用是什么?将来还可以应用在哪些方面? /strong /p p style=" line-height: 1.75em " 　　胡泽平:多年来的研究证实，代谢在疾病的发生、发展中起着重要作用。代谢组学研究生物体在受到病理生理刺激或遗传修饰后(包括基因或环境的改变)，其内源性代谢产物的种类及数量变化，因此所有对生物体系有影响的因素均可反映在代谢组中。利用代谢组学技术对代谢组的静态和动态进行分析，可以帮助我们理解代谢异常的生物学变化过程，在疾病的病理机制、治疗靶点的发现和验证、药物的作用及毒性研究中发挥着重要作用。 /p p style=" line-height: 1.75em " 　　近年来，代谢组学在理解疾病(如肿瘤)的病理机制，以及药物的作用、毒性、耐药机制研究中的作用已经受到广泛关注。因此，代谢组学在新药靶标发现与确证，以及克服耐药性的研究，以及相应的药物研发中将发挥越来越重要的作用。此外，药物代谢组学在指导临床精准用药中也将扮演更令人鼓舞的角色。 /p p style=" line-height: 1.75em " br/ /p p style=" text-align: justify text-indent: 0em line-height: 1.75em " 　　 span style=" font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai " 胡泽平课题组研究方向： /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 0em line-height: 1.75em " span style=" font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai " 　　基于色谱-质谱联用平台的新型代谢组学(靶向、非靶向)和代谢流分析(metabolic flux analysis)技术开发：创建和验证基于色谱-质谱联用平台(LC/MS和GC/MS)的高灵敏度、高特异性、高通量的代谢组学技术，用于分析和发现生物样本的代谢组特征与异常 创建稳定同位素示踪的代谢流分析技术，用于测量分析代谢异常相关通路的动态周转速率和方向。两者作为代谢水平上分子机制研究的互补有力工具。 /span /p p style=" text-align: justify line-height: 1.75em text-indent: 2em " span style=" font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai text-indent: 0em " 生理(干细胞、发育)、疾病(癌症、肥厚型心肌病、感染性疾病)、抗癌药物耐药性的代谢分子机制与功能：利用代谢组学和代谢流分析，结合转录组学、生物信息学和细胞、分子生物学等技术，发掘与疾病、干细胞或药物耐药性相关的代谢重编程与异常代谢通路，理解其功能与分子调控机制 并针对其代谢脆弱性发现新型药物或联合用药的分子靶标，用于新药研发、疾病分子分型和精准治疗。 /span /p p style=" text-align: justify line-height: 1.75em text-indent: 2em " span style=" font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai text-indent: 0em " 基于分子机制的功能性生物标志物研究：基于代谢组学筛选和代谢分子机制研究，发现并验证高灵敏度和高特异性的功能性生物标志物，用于癌症早期检测或药物疗效预测 并对患者进行分层，以不同治疗方案实现精准治疗。 /span /p p style=" text-align: justify line-height: 1.75em text-indent: 2em " span style=" font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai text-indent: 0em " 药物代谢组学(pharmaco-metabolomics)与精准治疗：以药物代谢组学分析用药患者代谢表型的个体差异及其与药物应答(药效和毒性)及药代的相关性，并揭示其分子机制，以指导临床用药、促进药物研发、实行精准治疗。 /span /p p style=" line-height: 1.75em " br/ /p