【讨论】怎样科学地进行处方工艺或处方设计或剂型选择的实验设计?【有奖讨论】

制剂研究的内容和程序：药物的提取精制，应充分考虑到药物的性质，经济条件等，选择单提或混提，还应考虑影响提取的因素，达到最佳提取状态。原辅料的配合试验，根据，处方、剂型，给药途径，提取方法等来确定最佳辅料及其用量比例。根据最佳工艺路线，操作步凑，原辅料的配比，做2到3批小样，进行初步药理毒理试验，药效试验和LD50，安全无毒后做临床试验，证明安全，有效，然后根据小试参数中试。

1、首先要看一下原料的性质（指西药）
2、其次要看剂型，根据剂型选辅料，并且要看辅料性质，以及辅料标准，最好是药典的
3、可以选正交实验或平行试验，小试要与大生产结合起来做
1、 小试规模样品的工艺研究和优化
小试规模样品的工艺研究主要包含以下内容：确认最佳处方组成；对关键参数的评价以及关键工艺参数的确认。
确认最佳处方的组成
在处方筛选和优化过程中，通过药物与辅料相容性的研究以及处方的优化，基本得到有试验数据支持的处方组成。但由于在处方筛选中使用的设备以及条件不一定适合生产，所以这种处方组成是否能在制备过程中制得符合要求的样品，需要在小试生产中得到确认。例如，在小试样品的生产中，如果颗粒的流动性存在问题，导致在灌装胶囊或压片时样品的片重或含量均匀性存在不足，则需要根据具体的工艺和设备，可以通过添加润滑剂或助流剂，改善颗粒的流动性等，对处方进行调整，进而确定最佳的处方组成。
工艺参数的评价
一般情况，对于口服固体制剂的生产，一般包括物料的粉碎、物料的混合、湿颗粒的制备、湿颗粒的干燥、整粒、颗粒与润滑剂／助流剂的混合、压片、包衣，最后是包装。如果将每一步骤作为生产单元，则应该对每一生产单元的参数进行评价，以保证下一道工序质量。例如，对于小剂量规格的药品，其粉碎工艺、粉碎粒度以及与辅料的混合工艺对于产品的含量均匀性影响较大，所以在此阶段的工艺评价中，需要对原料药和辅料粉碎方法、粉碎时间以及主辅料的粉碎粒度、混合时间等进行研究，重点考察混合的均匀性。又如，在片剂包衣工艺中，片芯的预热温度、预热时间，泵的型号，喷枪数量，喷枪的分布，喷射速度，喷枪孔径，喷枪与包衣锅的角度，喷枪与片芯的距离等均影响片剂的包衣，在此阶段需要对这些参数对产品质量的影响进行研究和评价。
关键参数的确定
通过对每一步骤生产单元工艺参数的研究和确认，选择和确定对产品质量影响最大的一些参数作为制备过程中必须监控的参数，即得到所谓的关键工艺参数。也就是说，通过关键工艺参数的控制，在规范的生产流程中，产品的质量可以得到保证。如对于胶囊剂的生产，若采用高速制粒后灌装，则主辅料的粉碎时间、混合时间、粘合剂加入方式、粘合剂加入量、制粒温度等均可视为工艺的关键参数。
通过小试样品工艺研究、优化以及工艺参数的评估，确定生产规模的处方组成，并为生产规模产品的制备提供相关工艺参数范围。
2、中试规模以及生产规模工艺的确认和工艺验证
在完成小试样品工艺优化后，通过中试放大或生产规模的工艺，主要对工艺参数建立操作范围、确定工艺的耐用性以及确定足够的过程控制点等，为产品的生产奠定基础。
众所周知，对某一关键参数的控制不是控制该参数固定不变的数值，而是在一定范围内对这一关键工艺参数的控制，例如，对压片力的控制在3-5kg范围之间，均能有效保证片剂在规定的时间崩解或溶出。中试规模样品的工艺研究的重点之一就是在GMP 车间内，对生产设备以及制备工艺的关键参数进行确定，结合小试样品工艺研究数据，通过放大的设备对生产工艺进行重现性试验，确定工艺参数范围，为生产规模样品的生产提供试验数据，并通过此研究，确定生产工艺的基本流程。
工艺耐用性，就是在关键参数控制范围内，均能较好重新生产，有效保证批间产品质量的稳定性。工艺的耐用性研究又进一步验证工艺的可行性。
过程控制点一般包含关键工艺参数、制剂中间体的质量控制以及生产过程中的环境控制。工艺参数可以保证产品在此工艺条件下具有较好的工艺重现性，而制剂中间体的质量控制就是在工艺参数控制的条件下，对制剂中间体的质量进行定量的控制，以此保证终产品的质量。例如，在遇水分不稳定药物的片剂或胶囊剂生产过程中，在原辅料的粉碎设备、粉碎时间以及混合设备、混合时间等关键工艺参数确定后，原辅料的混合均匀性以及混合后中间体的水分控制也是作为过程控制点需要对每批样品进行定量检查的。制备过程中的环境控制参数主要是片剂生产中的环境温度、湿度、洁净度的要求，注射剂生产过程中洁净度、无菌环境、温度等控制。保证片剂/胶囊或注射剂微生物限度或无菌保障水平符合要求。环境控制参数有时对于制剂的生产非常重要。
通过中试或生产规模的工艺研究，确定关键参数范围、工艺的耐用性以及规定过程控制

楼主说的是制剂方面的东西了。呵呵，我发表一下个人看法，请高手指点。
我做中药的，一般就是复方了。我就一个颗粒剂的实验设计谈谈自己的看法。
中药颗粒剂，一般路线是提取，浓缩，干燥，制粒，包装。实验设计主要是前面的四个步骤，重头戏是提取。
1.提取
结合现在工厂里面的提取设备，不是水提就是醇提了，影响水提的因素主要有：加水倍量，提取时间，提取次数；影响醇提的因素主要有：加醇倍量，提取时间，提取次数，醇提浓度。我一般先做单因素的试验，比如水提，我会选择6，8，10，12，14，16倍量进行加水倍量的考察（中药吸液率要先做）。然后得出一个趋势线。其他的因素也是如此，选择适当的水平进行单因素试验，得到各个影响因素的趋势线。
根据趋势线，选择合适的水平进行多因素的正交设计。例如，醇提60%的含量最高，50%，70%其次，那正交试验时，我就选择醇提浓度为50%，60%，70%，一般选择正交的四因素三水平表。安排实验。得出较佳试验结果。到这里，提取基本就结束了，后面还要做验证。
说提取时重头戏，因为这个过程工作量大，要选择合适试验指标等前提工作也是这个阶段做的（在单因素之前进行小试摸索），这是为后面铺路。比如说含量测定。要选择一个合适的含测成分，液相条件的等等，都要做的。还有事因为这个阶段的实验设计应用，你可以用正交（我一般用这个），还可以用效应面-星点，也可以用均匀，申报六类中药新药，我怕星点有点麻烦，因为专家年纪大。呵呵，（说专家年纪大，不懂，等着拍死吧！你！）
2.浓缩
水提，醇提浓缩，要么常压，要么减压。要考察一个浓缩的相对密度，这是关键工艺参数。常用浓缩前后的指标变化（含量变化），来考察浓缩方式的可行。当然这个步骤后面可以直接加入辅料制粒了，如果这样那后面的干燥就免了。
3.干燥
现在干燥方式有很多的，常用的烘房（烘箱）干燥，真空干燥，微波干燥，喷雾干燥等等。也是考察干燥温度，方式，常用干燥前后的指标变化（含量变化）来衡量。
4.制粒
这里主要是辅料的问题了，可以用正交，星点等实验设计。有时也可以用单因素试验方法，我上中国知网找了几篇优秀硕士论文（颗粒剂方面的），都是用单因素试验方法，就是用相同的原料（干燥后粉碎的药粉），加入相同量不同的辅料制粒，人为制定几个指标，比如，制粒难易，颗粒成型方面等等。然后就定下辅料了。然后再考察辅料的用量啊，等等，也是用单因素试验设计。
5.包装
这个内容很少了，做下颗粒的临界相对湿度，休止角等数据，为包装材料提供依据，生产环境提供参考。

忘了剂型选择的试验了，我是这样想的，中药成分复杂，除了现在要分出单体，或者有效部分，要特定给药才有效的中药复方。一般的中药复方，我就先做预实验，按照可能的提取方法，小试一下，看看干膏率有多少，一般中药要加辅料的。按照1倍辅料加入计算，看看每次服用量是多少，根据这个服用量来定剂型。比如原日服汤剂处方量为120g，干膏率为5%,那提取出来就是6g，加入6g辅料，就12g了，每天服用三次，每次就是4g了，吃片的话，每片按0.3g左右，十几片，不行；胶囊每粒0.35g，十几粒，也不行，那就颗粒剂了。

上面几个步骤是个人的见解，本人是学药剂的，欢迎各位板油拍砖。呵呵。

颗粒剂有一个很重要的环节，就是纯化！特别是中药复方，如果不纯化会出现以下两个主要问题：1、颗粒中含有生药量太小，导致服用量过大2、溶化性不好。这些问题不知遇到过没？

这个话题很广的。
大家可以从原料的入选，到制备工艺（提取，分离，浓缩，干燥等工艺），到质量标准（不同的选择指标），成型工艺（辅料种类，用量等），剂型的选择，临床研究等。

颗粒剂每包的装量一般是多少呢？可以满足4g每次的量吗？

颗粒剂可以满足4g每次的量。颗粒剂一般在十几克左右吧，这个没有相关规定，得和你的处方和服用量有关

猪哥问：
一、颗粒剂有一个很重要的环节，就是纯化！特别是中药复方，如果不纯化会出现以下两个主要问题：1、颗粒中含有生药量太小，导致服用量过大2、溶化性不好。这些问题不知遇到过没？
二、颗粒剂每包的装量一般是多少呢？可以满足4g每次的量吗？

谢谢猪哥提出的问题。
关于一：颗粒剂的纯化，这个概念，我听得很少。但是内涵我是懂的。如果纯化，那颗粒中的生药含量会越高，服用量会减少（这和猪哥说的实际上是一致）。比如，120g日处方量，干膏率为5%,，提取出来就是6g干物质，那每克干物质相当于生药量为：120/6=20g。假如纯化，得到3g，每克纯化物相当于生药量为：120/3=40g。拿这个纯化物去做颗粒，按1：1，加入辅料计算，得到6g颗粒，是原先12g颗粒的一半，也按一天三次计算，每次服用2g，也是原先4g的一半。这样看来，单位纯化物含生药量是多了，服用量就少了。根据日处方量，每次服用原颗粒、纯化后的颗粒，两者比较其相当的生药量是不变的。（可以计算，此处省略）。纯化的有无，要根据实际情况，日处方量少，干膏率少的，不用纯化了，日处方量大，干膏率大的，是应该考虑纯化。关于纯化步骤，本人了解的不多，要向各位高手学习。
溶化性不好确实是个很大的问题，这个问题，我们经常遇到。中药水提的，容易吸潮，醇提的，不溶，呵呵，老大难问题。要具体问题具体分析了。
关于二：颗粒剂的包装，一般市面上有10g，15g，5g，等等，都是凑成整数。像每次4g的没有。药典规定，药粉加辅料不能超过2倍，我们会在这个范围内调整，使颗粒剂的包装成为整数，比如说5g。

是不是每种剂型都有一个大概范围的装量？
像lingshike所说：颗粒剂的包装，10g，15g，5g等。

1、醇提的浸膏药粉可不可以在服用的时候放入少量白酒促溶呢？当然对于酒精过敏的人这个方法不适合。
2、如果纯化精制，对于中药的药效差异是否很大呢？