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食药监安函[2010]20号 |
2010年03月29日 发布 |
各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局(药品监督管理局): 为进一步做好中药注射剂安全性再评价工作,国家局组织制定了《中药注射剂安全性再评价非临床研究技术 原则》、《中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则》、《中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则》、《中药注射剂安全性再评价质量可控性评价技术原则》、《企业对中药注射剂风险控制能力评价技术原则》、《中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则》、《中药注射剂风险管理计划指导意见》,现征求你们意见。请组织本辖区药品研究、生产、使用单位进行讨论,提出修改意见,及时反馈我司。药品生产企业、研究单位、医疗机构等也可直接提出修改意见。 各省反馈意见的电子版及社会各界的意见,请发送到zhy@cdr.gov.cn邮箱中。 征求意见时间截至2010年5月31日。 附件:1.《中药注射剂安全性再评价非临床研究技术原则》 2.《中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则》 3.《中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则》 4.《中药注射剂安全性再评价质量可控性评价技术原则》 5.《企业对中药注射剂风险控制能力评价技术原则》 6.《中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则》 7.《中药注射剂风险管理计划指导意见》 国家食品药品监督管理局药品安全监管司 二○一○年三月二十九日 土豆注:文件也可以下载附件后观看,欢迎大家从自己的角度提出对修改意见稿的看法哦。 |
土老冒豆豆
第1楼2010/04/02
附件1
中药注射剂安全性再评价非临床研究技术原则
(征求意见稿)
土老冒豆豆
第2楼2010/04/02
附件2
中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则
(征求意见稿)
土老冒豆豆
第3楼2010/04/02
六、有效性评价技术原则
有效性评价的目的是通过临床研究验证已上市中药注射剂的临床有效性和必要性,明确临床价值,同时还应注意选择具有中医临床使用特色的有效性指标。
有效性研究应提供确证性临床研究数据,一般应采用随机盲法对照试验,病例数需符合统计学要求。如确实难以做到盲法,应有相应的措施以保证临床研究的质量控制。如在临床使用时需合并用药,可采用加载试验设计方法。
1、临床有效性数据要求
已上市中药注射剂说明书中的功能主治所包含的每个适应症、给药途径和用法用量等都应有充分的临床研究数据支持。需提供上市前的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床有效性研究数据。如不能提供,需根据说明书中的功能主治/适应症、根据有效性研究目的补充进行相应的临床有效性研究。
2、临床有效性研究的内容
根据《要求》,有效性研究应根据临床研究目的进行,具体如下:
(1)单纯证明已上市中药注射剂的有效性目的的临床研究
尽量采用注射给药途径的安慰剂作为对照进行临床研究,临床研究结果主要疗效指标需优于安慰剂且具有临床价值。其临床研究目的是单纯证明有效性。
(2)对已上市同类注射剂进行比较的临床研究
需以阳性药作为对照药进行临床研究,临床研究目的是证明该注射剂与已上市阳性药相比具有临床优势或特色,临床研究结果主要疗效指标或安全性指标需优于阳性药。
3、有效性指标的选择
有效性指标的选择应根据功能主治/适应症的定位和现代医学研究进展选择公认的有效性指标,并制定相应的疗效评价标准。同时,还应关注能突出中医特色的指标。
4、对照药选择的原则
已上市阳性药或安慰剂。阳性药的选择应有充分的临床证据。对照药的选择需依据临床有效性研究目的确定。
5、用法用量及疗程的确定
应根据功能主治/适应症的特点及临床实际应用情况进行相关研究,有关用法用量及疗程的研究应在批准的范围内进行。
(1)用法的表述需明确稀释溶液的种类、配置过程、溶液用量等内容。
(2)用量可在原批准范围进行与疾病的分类、分型、分期、病情轻重程度等相关性的临床研究。如涉及到负荷量及维持量等内容也应进行相关临床研究。如用药剂量和/或用药次数是一个范围,需通过临床研究说明剂量大小和次数多少的依据。
(3)根据已上市中药注射剂的临床使用过敏发生情况,进行产生过敏原因的分析研究及过敏试验方法的探索性研究,以规避和降低临床使用的风险。
(4)确定合理的疗程。多个适应症的,可根据临床适应症的特点和临床治疗需要确定不同的疗程。在确定疗程时需注意应有非临床安全性研究数据支持,同时还应进行相应的临床研究。
土老冒豆豆
第4楼2010/04/02
七、药品说明书
药品说明书的内容应符合《药品说明书和标签管理规定》(局令第24号)的要求,并应有相关研究数据的支持,特别是临床研究数据,药品说明书中功能主治、用法用量等项内容应与国家批准的药品说明书相符。
1、功能主治/适应症
应有充分的临床研究数据支持。在不改变原批准的功能主治基本内容的基础上,需要根据所提供的临床有效性及安全性研究资料,规范功能主治/适应症的表述。特别需要注意根据临床试验结果明确疾病的分类、分型、分期、病情以及药物实际作用的临床定位等。使用的现代医学疾病的概念应该基本符合新的疾病分类的要求。如原有适应症所涵盖的疾病随着现代医学的进展而发生表述的改变,应进行规范表述但不应改变所批准适应症的范围和疾病人群等内涵。
2、用法用量
在不改变原批准的用法用量基本内容的基础上,应根据药物上市前和上市后的相关研究结果,提供药物详细的用法用量的表述,具体要求如下:
(1)用法项的内容:应该包括给药途径,如使用前需加入溶液稀释才能应用的,应详细描述配置过程,包含常用的稀释溶液的种类、配制方法、配制浓度、溶液用量等。如用药前需进行过敏试验的,应特别注明。
(2)用量项的内容:用量应考虑多方面的因素进行相应的研究,需考虑的问题如下:
①如果是静脉给药,用量项应该包括:静推的速度、静脉滴注的浓度、滴注的速度、一次用药剂量、一日的用药次数等。如需要明确一天内或几天内连续用药的,应说明每次用药需要间隔的时间。
②在用量表述中,应准确地列出给药的剂量、计量方法,并应特别注意用药剂量与制剂规格的关系。
用量单位须用重量或容量等计量单位表述。如:一次×× (或者××~××)(如g、mg、ml等国际计量单位),为了便于理解和掌握,必要时可在其重量或容量单位之后的括号中加入规格的计数,例如××支、瓶等。
如果在临床研究结果支持下,有些药品的剂量分为负荷量及维持量;或者用药时从小剂量开始逐渐增量,以便得到适合于患者的剂量;或者需要按一定的时间间隔用药者等,应详细说明。
③有脏器损害等特殊用药人群的,需根据临床研究的结果明确在特殊人群中用药所需的剂量调整。
④用药剂量和/或用药次数是一个范围的,需要根据临床研究结果明确剂量大小和次数多少。
(3)疗程的内容:需根据适应症和临床研究结果明确疗程。
3、不良反应
根据药物上市前和上市后的安全性研究信息完善说明书不良反应的内容。包括不良反应的发生的时机、条件和具体表现,包括严重程度、反应类型、发生率、发生频率(十分常见、常见、偶见、罕见)、与药物的关系(肯定、很可能、可能等)临床症状、转归等。应特别注重对过敏反应以及脏器损害情况的说明。
4、禁忌
说明由于安全性原因不能使用的人群,配伍禁忌,特别需要说明有过敏史以及过敏体质等方面的使用时禁忌情况,与临床常用的合并药物的配伍禁忌;根据药物的处方包括辅料组成,确定的需要禁用的人群;其他因素需要禁用的人群。
5、注意事项
根据药物上市前和上市后的相关信息,在“注意事项”中应该特别关注以下问题的说明:
(1)临床用药前需进行过敏试验的,应说明过敏试验的方法、过敏试验用制剂的配制方法、使用方法及过敏试验结果的判定方法等。
(2)临床用药需进行药品配制的,应说明药品配制后溶液的存放时间、条件等。
(3)使用注射剂需要遵循的基本原则,如使用前需对药品性状的观察、用药过程中的观察、以及发现异常立即停药等。
(4)与药物组方特点相关的特殊不良反应的救治措施、方法等。
(5)根据药物的处方包括辅料组成等因素,确定的需要慎用的人群。
(6)临床研究中已经发现的不良事件,但无法确定是否与药物有关的情况。
(7)根据风险控制计划,需要在注意事项中特殊说明的内容。
6、药物相互作用
应根据上市前和上市后临床研究结果,说明可影响中药注射剂安全性和有效性的药物配伍信息。
7、特殊人群用药
应根据上市前和上市后临床研究结果,说明特殊人群用药的安全性信息及注意事项,并提供相应的研究资料或文献资料。如果不能提供此方面的资料,说明书中该项内容应表述为:
儿童:尚未有儿童使用本品的临床研究资料,现有的临床试验资料尚无法说明本品对儿童人群的有效性和安全性,也无儿童用药的安全有效的用法和使用剂量。
孕妇及哺乳期妇女用药:尚未有孕妇及哺乳期妇女使用本品的临床研究资料。现有的临床试验资料尚无法说明本品对孕妇及哺乳期妇女用药的有效性和安全性,也无该人群用药的安全有效的用法和使用剂量。
老年患者用药:尚未有老年患者使用的临床研究资料。现有的临床试验资料尚无法说明本品对老年患者用药的有效性和安全性,也无该人群用药的安全有效的用法和使用剂量。
土老冒豆豆
第5楼2010/04/02
附件3
中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则
(征求意见稿)
土老冒豆豆
第6楼2010/04/02
二、辅料及直接接触药品的包装材料
1.中药注射剂用辅料的种类及用量应与相应品种的法定标准一致。包装材料应与批准的一致。
应列表说明辅料(包括pH调节剂等)的规格、型号、生产厂、批准文号及质量标准等。列表说明所用直接接触药品的包装材料生产厂、药包材注册证和所执行的包装材料标准。
2.注射用辅料应固定生产企业,严格进行供应商审计,应提供生产企业资质证明文件、执行标准、检验报告、购货发票、供货协议等,进口辅料还应提供进口注册证。如确需固定多家供应商的,应提供相关研究资料,并说明保证其质量稳定的措施。
3.注射剂用辅料无药用标准的,应研究建立符合注射用要求的质量标准;有药用标准的,需根据情况按注射用要求对标准进行完善。应加强辅料的质量控制,保证辅料的质量稳定。必要时应进行精制,并提供详细的精制工艺、质量标准及其依据。
应说明所用辅料的质量标准及规格,如采用非注射用规格的辅料,应采取措施使其符合注射用要求。配料时直接加入的辅料,其质量标准中一般应包含热原(细菌内毒素)、微生物检查、有关物质等检查项目。如需精制,应明确精制方法及条件,提供相关研究资料。
4.注射剂用直接接触药品的包装材料应固定生产企业,确需固定多家供应商的,应说明保证其质量稳定的措施,并符合国家质量标准的要求。如采用非玻璃材质的包材,或稳定性试验显示注射剂中所含成分有改变的趋势,以及直接接触药品的包装材料与注射剂可能发生相互作用的其他情形,需进行相容性研究。
土老冒豆豆
第7楼2010/04/02
三、工艺
1.中药注射剂的生产工艺不得与法定质量标准的【制法】相违背。否则应提供相关的批准证明文件。
(1)中药注射剂生产企业应提供生产工艺与法定质量标准【制法】是否相违背的自查结论,如有不一致之处需一一列出。
(2)以下情形可视为生产工艺与质量标准的【制法】相违背:
①工艺路线的改变;如单煎改为混煎;增加中间体高温灭菌步骤等。
②工艺方法改变:如普通回流提取改为外循环动态提取;由水提醇沉改为大孔树脂纯化方法;水蒸气蒸馏提取挥发油改为超临界提取等。
③关键工艺参数改变:如提取用溶媒种类改变;提取次数、时间的改变;醇沉前相对密度、醇沉含醇量及醇沉次数的改变;灭菌温度及时间的改变等。
④辅料改变:如表面活性剂或抗氧剂的种类改变及用量增加等。
⑤生产工艺与法定质量标准的【制法】相违背的其他情形。
2.中药注射剂应严格按工艺规程规定的工艺参数、工艺细节及相关质控要求生产,并强化物料平衡和偏差管理,保证不同批次产品质量的稳定均一。关键生产设备的原理及主要技术参数应固定。应提供实际生产工艺规程、近期连续5批产品生产记录及检验报告。
(1)应提供完整的工艺规程。描述完整的制备工艺,包括工艺路线、方法及工艺参数等。应明确生产规模,工艺参数应不超出规定的范围。应提供中间体的质量标准及质控要求,明确贮存条件及时限等。有效成分及有效部位新药需分别撰写原料药生产工艺、注射剂生产工艺。
应提供生产工艺中各单元操作(如提取、浓缩、纯化、配液、过滤、灌封、灭菌等)中使用到的主要设备名称、型号、原理、关键技术参数等。
(2)质量标准【制法】中未明确的工艺参数应在实际生产范围内细化固定;如质量标准【制法】项未明确提取加水量的,可在实际生产的范围内,固定提取加水量。
在撰写具体品种的申报资料时,可按工艺流程的顺序,分别叙述各单元操作的详细操作过程、工艺参数,说明各辅料用量。以下举例说明几个单元操作需明确的具体内容,供参考。
①前处理:应明确药材前处理的方法和条件。明确每个步骤的工艺参数及方法,如浸润加水量、浸润时间、切片厚度;干燥方法、温度及时间;需炮炙的,应明确炮炙方法和条件(注明炮炙的依据),如加热温度、时间、辅料用量等。应明确前处理后原料的质量标准,明确处理后原料的贮存条件及时限等。
辅料及生产过程中所用材料需处理的,应明确处理方法和条件,明确处理后辅料及所用材料的贮存条件和时限等。
②提取与浓缩:明确提取方法及条件,如提取用溶媒的种类、用量,提取次数,提取温度、时间,以及提取液的贮存条件和时限等。
应明确浓缩的方法,浓缩温度及时间的范围,浓缩液贮存条件和时限等。
③醇沉:明确醇沉用乙醇的浓度,醇沉前浸膏的相对密度(测定温度),醇沉前浸膏的温度,搅拌方法和条件,醇沉需达到的乙醇浓度,醇沉静置时间和温度等,并明确醇沉液贮存条件和时限等。
④配液与过滤:明确投料顺序和配液方法,明确过滤方法和条件等。如加活性炭处理的,需明确活性炭用量、处理时间、药液温度、搅拌方式和条件等。如采用超滤的,需明确超滤方式、滤材的关键技术参数、超滤条件;明确药液的相对密度、药液温度、pH值;明确超滤液的贮存条件和时限;明确使用前滤材的处理方法和条件及使用后的处理方法和贮存条件等。说明滤膜完整性测试的方法及仪器,提供超滤前后的对比研究资料。
⑤灌封与灭菌:明确灌装方式,灭菌方法和条件,包括灭菌设备、灭菌温度、灭菌时间等。
3.生产过程中所用材料(如吸附剂、脱色剂、澄清剂、滤材等)应固定来源,并符合药用要求。用于配液的还应符合注射用要求。需要精制的,应详细说明精制方法和条件,并制订相应的标准。
生产过程中所用材料应明确规格、型号、生产厂及所执行的质量标准等。如超滤用滤材需明确规格、生产厂、质量标准(包括滤材的关键技术参数,如材质、孔径及孔径分布、流速、耐压范围、耐温范围、耐酸碱范围等)等。
4.法定标准中明确规定使用聚山梨酯80作为增溶剂的,应规定用量范围,并进行相应研究和质量控制。
5.生产工艺过程中应对原辅料、中间体的热原(或细菌内毒素)污染情况进行研究,根据情况设置监控点。应明确除热原(或细菌内毒素)的方法及条件,如活性炭的用量、处理方法、加入时机、加热温度及时间等,并考察除热原效果及对药物成分的影响。应提供相关研究资料。
直接配液用原辅料应进行热原及微生物的污染状况研究,采取措施,减少微生物负荷,降低热原污染的风险。
6.生产工艺过程中应对高分子杂质进行控制。如采用超滤等方法去除注射剂中高分子杂质(包括聚合物等)的,应不影响药品的有效成分。应明确相关方法和条件。
7.注射剂生产的全过程均应严格执行GMP相关要求,并采取措施防止细菌污染,对原辅料、中间体的微生物负荷进行有效控制。应采用可靠的灭菌方法和条件,保证制剂的无菌保证水平符合要求(小容量注射剂及粉针剂的微生物存活概率不得高于10-3;大容量注射剂的微生物存活概率不得高于10-6),并提供充分的灭菌工艺研究及验证资料。
土老冒豆豆
第8楼2010/04/02
附件4
中药注射剂安全性再评价质量可控性评价技术原则
(征求意见稿)
土老冒豆豆
第9楼2010/04/02
三、稳定性研究评价
应对中药注射剂生产涉及的药材、提取物、中间体等进行稳定性考察,并结合流通、应用等环节规定贮存条件及贮藏时间。应提供上市后产品留样稳定性考察及回顾性分析研究资料(包括配伍稳定性等)。
1.注射剂的稳定性研究应根据处方、工艺及其所含成份的理化性质、药品的特点和质量控制的要求等选择能灵敏反映药品稳定性的指标进行研究。按照完善和提高的质量标准提供至少三批样品的影响因素试验、加速稳定性试验和长期稳定性试验研究资料。
应对聚合物、高分子物质、降压物质检查等进行考察。
2.给药时需使用附带专用溶剂的,或使用前需要用其他溶剂稀释、配液的,应对稀释液种类、浓度及与临床常用药品的配伍稳定性进行研究。
3.建议对注射液进行冻融试验,确保低温条件下的稳定性。
4.建议对部分留样产品进行平放、倒置处理,以全面观察内容物与胶塞的相容性。由于容器的密封性对于灭菌/除菌后产品性能的保证具有重要作用,建议稳定性试验中应增加容器密封性的考察。
5.若采用玻璃以外的包装容器,应提供包装相容性研究资料。
四、同品种的质量评价
同品种的质量评价,应按科学、合理的原则,以现有技术条件下公认能达到的较高水平为标准,结合药检机构评价性抽验结果进行评价,达不到标准的企业应停产整改,整改后仍不符合要求的企业撤销其批准文号。
如因已上市中药注射剂品种本身存在重大问题,同品种生产企业的质量均达不到要求的,则撤销其质量标准和批准证明文件。
土老冒豆豆
第10楼2010/04/02
附件5
企业对中药注射剂风险控制能力评价技术原则
(征求意见稿)