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【转帖】近红外光谱技术在制药工业中的应用

往往外

2011/03/11

化学药检测

摘要　目的:介绍近红外光谱技术在制药工业中的应用及其在改善药物分析手段,特别是改善质量控制技术方面所具有的独特优势。方法:结合辉瑞公司近年来在近红外光谱技术应用领域取得的研究成果,简要介绍了这一技术的原理、特点及其在制药工业中应用的几个方面。结果:该技术的优越性在于能够对药品质量进行一次性综合评估,节省时间,方法简便,符合GMP 原则的要求,对于优化质量控制手段具有较大的意义。结论:该技术可以在我国的制药工业中推广使用。
关键词　近红外光谱法;初级图谱;标准二阶导数光谱;光谱模型库

近红外光谱(near infrared ,NIR) 主要是研究化合物在波长为0. 75μm～2. 5μm 区域的吸收。这一区域的吸收,主要是分子中CH ,OH ,NH 基团的倍频和合音频的吸收。由于其吸收谱带强度较弱,所以要获得理想的图谱往往需要样品量较大,且数据难以处理,因此这一区域的分析价值一直未能得到足够的重视。近年来,由于计算机软件技术的发展为NIR 技术的应用提供了条件。在NIR 光谱区吸收强度与吸收波长有关,且随波长向短波移动,其吸收强度亦随之减低,可以此对物质进行分析,获得定性和定量信息的依据。另一方面,由于NIR 采用透射、散射、漫反射等光学检测原理,所以对分析样品的外观宽容度大,样品可以是清澈的气态或液态,也可以是各种不规则形状,如颗粒状、粉末状、糊状、不透明的样品以及流体样品等,而且样品在分析测试前无须进行稀释等实验室制备过程。由于NIR 光谱具有能够反映样品综合质量状况的特点,可以通过建立标准光谱图库的方式,对样品进行一次性质量评价,大大提高了分析效率、节省了分析时间和经费。NIR 光谱还具有操作简便、快速、可不破坏样品进行现场测量并可以通过光纤进行远距离传输和分析的特点,被应用于长距离检测传输、遥测、遥控等领域。特别是对于有毒、有害、易爆、放射性等情况下的分析和检测具有重要意义。我们仅就NIR 在制药工业中应用的几个方面作一简单介绍。

1 　定性和定量分析
由于NIR 区域的吸收强度弱,对CH ,OH ,NH以外的基团的分辨率低,在进行定性定量分析时,如果有结构相近的杂质存在将难以分辨。所以用NIR 进行产品质量评价时,更注重对产品生产过程、工艺过程的质量保证审查。所测定的样品要与建立标准图谱的样品具有相同的生产条件和工艺过程,甚至所用的原料尽可能符合同一规格。在建立标准光谱模型库时,要选择具有代表性的可接受的批次样品,这些样品必须出自经过确认的生产过程,而且原料不存在任何问题,光谱图正常。标准光谱模型库将做为判断样品是否合格的标准。另外还要选择接近合格边缘批次的样品建立一个可接受的限度光谱模型库,作为判断样品是否合格的参考。所选择的样品分布取决于所测量的化学或物理参数。
NIR 应用于定性检测时,将被检测样品的光谱图与标准图谱库模型相比较,如果相关系数不大于临界值,那么此样品与标准品具有相同的性质; 用于定量时,计算在二阶导数各个波长下的标准偏差值与标准图谱库比较进行评估,以标准偏差单位或离散值表示,如果样品被测定的最大离散值在限定范围之内,那么这个样品即是合格的。为了避免在测定时混淆化学性质相近的物质,通过首次检验建立一个初级图谱库,以说明物质的化学属性,在此基础上建立二阶导数图谱库,用以评估样品的化学物理特性是否符合特定规格。

2 　二组分含量的测定
优立新注射剂是舒巴坦和氨苄青霉素的1∶2 复合制剂,可使用NIR 法测定混合过程及终产品的二组分含量。虽然这两种原料药具有相似的结构,但在NIR区域的特定波长范围具有不同的光谱特性,在特定波长范围内两者表现出良好的选择吸收特征,可选择特征波长下的吸收强度值绘制校正曲线,测定二者的含量。并且具有较好的线性( n = 15 , r = 0. 919 7) 和较小的离散性( n = 15 , s = 1. 734 6) 。

3 　在制剂前对药物颗粒度的观察
NIR 方法不但能够给出样品的定性定量数据,而且能够测定样品的质地和粒度均匀性。由于活性成分的粒度分布和结构方式不仅影响到药品的生物利用度,而且直接影响到混料的比容等,从而对胶囊的装量和片剂的脆度、硬度以及溶出度等都产生影响。传统的方法是用电子显微镜依据对少量样品的观察,很难对产品本身作出评价,带有很大的随机性。试验表明:药物颗粒度是影响混合均匀度的重要因素,活性成分的颗粒度能改变混合时间,在测定0. 5 mg 哌唑嗪混料中发现化学均匀性与物理均匀性有直接关系,由于结块的存在导致均匀性差,同时在测定中发现平均吸收也会增大。

4 　在制剂混料分析中的应用
混合均匀度监测是药品制剂过程中的重要控制步骤,混合时间过长或过短都将造成均匀度不合格。传统的混料评估方法只要求测定活性成分的含量,不考虑赋型剂等辅料的均匀性和物料的物理变化,这种方法对混料的评估是不完全的。而采用NIR 方法则是通过分析包括一切的量化图谱对所有成分进行评估,物料的物理变化也能被显示,所以此种评估是完全的,同时NIR 所提供的是未经处理的样品本身的信息因而更有代表性。
NIR 提供了一个快速有效评估在过程验证期间测定混合均匀度的平均值的方法。通过对标准偏差和平均标准偏差点进行离散法修正光谱的计算和解释,将提供一个供评估的混合均匀度的平均值。如果从混合器中取出的各种不同化学性质的样品点之间的均匀性差异趋于最小,那么这些物质的标准偏差将趋于零。为了更进一步说明传统的NIR 的应用,假设下列试验结果(表1) 。
以上两组实验中, BU 值相同,而RSD 值却相差较大,说明传统的BU 计算值不能准确反映样品的混合均匀性差异。而RSD 值却能更好地反映混合均匀状况。在实际检验过程中,A 组实验必须分析RSD 过大的原因。NIR 在测定混料均匀度时,能够及时给出各个样品点的RSD 值,准确反映混合均匀状况。
采用NIR 方法可以把感光探头直接插入混合物料中可以随时监控,保证每批的混合均匀度符合要求。
NIR 法是对从混合器的任意部位取出的样品分析得到直观的复合图谱,如果图谱能精确地重复,那么则认为此时混合均匀度符合要求。一旦一个最佳混合时间被测定,光谱数据将用以
做为混合均匀度图谱库的标准图谱。

5 　其它方面的应用
NIR 方法也可应用于分析包装用HDPE ,LDPE ,PVC 和PVDC 等材料、鉴定和评价离子交换树脂。利用各种材料及其不同级别的NIR 光谱图的不同,对其进行定性分析及质量评估。NIR 应用于药物合成中的在线控制可以把探头直接插入反应液中,并通过光纤与控制台相连,不但大大缩短了分析时间,保证了最佳反应终点的获得,而且避免了由于反应过程中取样所造成的危害和对反应的影响。另外NIR 应用于溶剂回收的监控中,也取得了良好的效果。

6 　NIR 分析技术的展望
NIR 分析技术以其快速方便、适应在线分析和无损分析的特点,具有广阔的应用前景。特别是在制药行业中实行GMP 管理,为利用NIR 技术进行一次性质量评价创造了条件。NIR 技术也使药品指纹分析成为可能。NIR 法的应用潜力受到FDA 的极大关注, FDA正在装备NIR 系统。目前已经上市了多种类型的NIR光谱仪及相应的软件,各有关公司和研究机构正在大力加强应用研究,积累数据。我们相信在不久的将来,NIR 技术一定能够成为药典认可方法,并发挥越来越大的作用。

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yuduoling

第1楼2011/03/12

仔细研读了一下，多谢分享了

0

zhaohua8011

第2楼2011/03/23

目前红外光谱主要应用于鉴别试验。

0

青林

第3楼2011/03/26

红外光谱定性研究的比较多

0

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