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叔丁醇在手性分析中的应用

g15160563

2017/08/22

液相色谱（LC）

目前，许多国家规定，凡结构中具有不对称因素的药物，即“手性药物”，必须拆分其相应的立体异构体，并分别研究其药理、毒理和药物代谢性质。对已上市的消旋体药物，要重新评价其光学异构体的性质。对新申报的药品，一开始就要合成其光学异构体。这就要求我们在产品质量控制过程中，开发相应的光学异构体分离方案。
现大家常用HPLC来进行分离，色谱柱是一部分因素，但是色谱条件的选择，对分离的影响非常大。通常会首先正相条件来进行分离，使用的流动相含有烷烃（正己烷、正戊烷）以及醇类（异丙醇、乙醇、甲醇、叔丁醇），现通过一个案例看叔丁醇在手性分离中的应用。
项目名称是：替格瑞洛，结构式分别如下：

接下来的就是选柱子、选方法了：
当然，开始从正相条件入手，选择了常规的两款多糖涂覆型手性柱：月旭Ultimate Cellu-D（4.6×250mm，5μm）与月旭Ultimate Amy-D（4.6×250mm，5μm）开始测试。流动相选择了：正己烷：乙醇=90:10，测试效果如下：

结果分离效果均不理想，接下来用这两款柱子，醇类选择异丙醇和乙醇按不同比例来测试，均达不到分离要求，但是明显在 Amy-D的分离效果更好，所以后续方法的调整均在Amy-D柱上进行测试；
接下来怎么办呢，试试两种醇混合使用，看看效果：

上图是使用流动相：正己烷：甲醇：乙醇=90：10：10来进行分离，结果三个物质均露面了，但是但是还是达不到分离要求，而且降低醇类的比例，也无法实现分离；
哎，看来正相体系是没有办法了，只能再试试模式了。现在极性溶剂模式也是常用的一种模式，这种模式是使用100%的醇类或两种醇类混合使用，通常用于常规模式分离不理想的时候的一种选择吧！！！
先用甲醇：异丙醇=80:20开始，出图先：

分离不开，不行再来，用甲醇：乙醇=90:10：

结果三个物质均出现，两个杂质分别在主峰的前后，也达不到基线分离。
继续：100%甲醇、100%乙醇、100%乙腈。。。。。。还是分离不开，咋办。唉这时候已经想选择放弃，通过两个方法，杂质A与杂质B分别控制。
听说有些极端情况下，可以试试叔丁醇呢，那加点叔丁醇试试吧，结果在甲醇：叔丁醇 = 78 ： 22条件下，使用Amy-D（4.6×250mm，5μm）分析，各个物质均达到基线分离，且杂质A与杂质B均在主峰之前出峰，是不是都是我们希望的，按照要求配置一个系统适应性溶液测试：

分析条件初步完成，接下来么，就是方法验证了，就不再一一列举了。

所以在进行手性分析时，当遇到分离度不合适，或者样品在烷烃中的溶解性不好以及难以洗脱的样品时，可以试试极性溶剂模式来进行分离，同时因为手性分离，不同醇类，会出现不同的分离效果，而甲醇、叔丁醇也可以当做添加剂的形式，配合其他醇类用于手性分离，有时候会出现意想不到的效果。

分
该帖子已被版主-夏天的雪加10积分，加2经验;加分理由:原创奖励

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夏天的雪

第2楼2017/08/23

应助达人

很好的经验分享，最终的结果也很漂亮，感谢分享

0

我是风儿

第3楼2017/08/23

应助达人

请问叔丁醇所起作用的原理是什么？

0

g15160563

第4楼2017/08/24

手性分离，正相体系或极性溶剂模式下，醇类对分离起到主导作用，不同的醇类会有不同的选择性，采用分子量大的醇作为流动相时可以降低其与修饰的固定相的氢键相互作用，对竞争手性活性位点的化合物提供较高的对映体分离度。但是手性分离机理比较复杂，有些只有通过实践才能去推测

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